Адалимумаб в терапии раннего ревматоидного артрита
Основой современной биологической терапии ревматоидного артрита (РА), существенно изменившей всю систему лечения этого заболевания, является применение антагонистов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) /1-3/. Препараты этого класса в наибольшей степени соответствуют представлениям о «болезнь-контролирующих» средствах, поскольку значительно уменьшают непосредственные проявления артрита, улучшают функциональные возможности пациента и существенно тормозят деструкцию суставов, приводя к развитию ремиссии заболевания с недостижимой ранее частотой /4/.
В настоящее время в мире официально разрешены и широко применяются 3 антагониста ФНО-α: инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб. Адалимумаб занимает среди них особое положение. Прежде всего, в отличие от химерного антитела инфликсимаба (25% мышиного белка) он является генно-инженерным моноклональным антителом к ФНО-α, состоящим полностью из человеческого белка, и соответствует по своему строению человеческому иммуноглобулину G1. Такая структура позволяет рассчитывать на лучшую переносимость препарата. В отличие от этанерцепта, имеющего структуру человеческого растворимого рецептора ФНО-α, адалимумаб блокирует не только циркулирующий, но и уже связанный с клеточными рецепторами ФНО-α. В результате происходит лизис клеток, содержащих ФНО-α на своей мембране. В США для лечения РА адалимумаб был разрешен в 2002 г, в Европейском союзе — в 2003 г. В России его применение началось с 2007 г. В отличие от инфликсимаба он разрешен в качестве монотерапии (без комбинирования с метотрексатом). Препарат вводится подкожно. Рекомендуемая доза Хумиры у взрослых составляет 40 мг подкожно один раз в две недели. У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения Хумиры до 40 мг один раз в неделю.
В первом же исследовании было показано, что яркий лечебный эффект адалимумаба при РА достигается у большинства больных уже через 1-7 дней и длительно сохраняется при продолжающемся лечении. У 66 больных, обследованных рентгенологически через 12 месяцев, признаков прогрессирования суставной деструкции не было. Переносимость препарата оказалась очень хорошей — сопоставимой с переносимостью плацебо /5/.
Для внедрения адалимумаба в широкую практику большое значение имело двойное слепое исследование ARMADA, которое длилось в течение 24 недель. У всех 271 больных активным РА больных, включенных в это исследование, наблюдался недостаточный эффект от монотерапии метотрексатом. Добавление к терапии метотрексатом адалимумаба в дозах от 20 до 80 мг подкожно каждую неделю показало достоверное, быстрое и продолжительное уменьшение активности заболевания по сравнению с назначением плацебо. Оценка лечебного эффекта по достижению 20-процентного улучшения в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР20) продемонстрировала достоверно более высокий процент улучшения у больных, получавших адалимумаб в дозах 20, 40 или 80 мг/нед плюс метотрексат (47,8%, 67,2% и 65,8%, соответственно), по сравнению с группой плацебо плюс МТХ (14,5%). Значительное (70-процентное) улучшение (АКР70) наблюдалось достоверно чаще в группах больных, получавших адалимумаб в дозах 40мг и 80 мг/нед (26,9% и 19,2%, соответственно) по сравнению с плацебо (4,8%). Переносимость адалимумаба в данном исследовании также была сопоставима с переносимостью плацебо /6, 18/.
После завершения двойного слепого периода наблюдения значительная часть пациентов (в том числе получавших плацебо) была переведена на открытое назначение адалимумаба по 40 мг каждые 2 недели совместно с метотрексатом. Из 262 больных, включенных в эту фазу наблюдения, лечение было отменено из-за неэффективности у 8%, из-за побочных эффектов — у 12% и вследствие других причин — у 18%. 147 пациентов завершили 4-летний период лечения и поддерживали достигнутого результата в в течение не менее 6 мес. 78% из них продемонстрировали не менее чем 20% улучшение по критериям АКР. 43% достигли состояния клинической ремиссии, что следует расценивать как исключительно высокий результат /6/.
К наиболее частым побочным эффектам адалимумаба относятся инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, тошнота, ринит и кожная сыпь/7/.
В ряде работ было показано достоверное уменьшение рентгенологического прогрессирования у больных РА при назначении адалимумаба в различных дозах как при монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. Так, Keystone и соавторы проанализировали результаты терапии адалимумабом 619 пациентов с активным РА и недостаточным лечебным эффектом метотрексата. 207 больных на фоне продолжающегося приема метотрексата получали 40 мг адалимумаба каждые 2 недели, 212 — адалимумаб по 20 мг каждую неделю и 200 — плацебо. Через 52 недели средний показатель рентгенологического прогрессирования по методу Шарпа составил 0,1 среди получавших 40 мг адалимумаба, 0,8 среди получавших 20 мг этого препарата и 2,7 в группе плацебо, причем различия между всеми группами оказались высоко достоверными. Клинический эффект в группах, получавших адалимумаб, также оказался существенно выше. Интересно, что количество побочных эффектов, в том числе серьезных, во всех группах было сопоставимым, хотя серьезные инфекции чаще встречались при назначении адалимумаба в сочетании с метотрексатом, чем при монотерапии метотрексатом /8/.
Для уточнения роли адалимумаба среди других антагонистов ФНО-α очень важна работа Bombardieri и соавторов. Они проанализировали терапевтический эффект этого препарата у 899 больных РА, которые ранее были вынуждены отменить инфликсимаб и/или этанерцепт. Главными причинами отмены явились отсутствие улучшения с самого начала лечения (195 пациентов), развитие вторичной неэффективности (327 больных) и непереносимость (190 пациентов). В результате 12-недельного назначения адалимумаба 60% больных обнаружили 20-процентное улучшение по критериям АКР (АКР20) и 33% — АКР50. У 12% пациентов степень улучшения соответствовала клинической ремиссии. Переносимость адалимумаба была вполне удовлетворительной /9/. Таким образом, на лечебный эффект этого препарата можно рассчитывать и у тех больных, у которых назначение других блокаторов ФНО-α оказалось невозможным.
За последние годы в ревматологии развивается концепция о необходимости возможно более интенсивного («агрессивного») лечения раннего РА, т.е. в тот период болезни, когда еще не полностью сформировался аутоиммунный процесс и не возникли тяжелые и часто необратимые проявления заболевания — деформация суставов, деструкция хряща и кости, амиотрофия, анемия, депрессия и т.д. При этом под определением «ранний» РА понимается длительность заболевания не более 2-3, иногда даже 5 лет. Применение различных схем активной терапии раннего РА показало, что наилучшие результаты получены, в частности, при комбинированном назначении антагонистов ФНО-α и метотрексата. Комбинация этих препаратов приводила к существенному улучшению клинических и рентгенологических показателей по сравнению с изолированным назначением каждого из этих препаратов. Из признанных антагонистов ФНО-α в таких исследованиях использовались, в частности, инфликсимаб /10/ и этанерцепт /11/. В то же время ни в одной из этих работ ранее не проводился сравнительный анализ всех трех сопоставляемых вариантов — монотерапии антагонистом ФНО-α и метотрексатом и их сочетанного назначения при лечении больных РА, которые ранее не получали метотрексат. Это обстоятельство снижало точность оценки полученных результатов. Исследование PREMIER /12/ было первым, в котором указанное ограничение было устранено, В это двойное слепое исследование вошли 799 больных ранним (длительность болезни не более 3 лет) и очень активным РА, которые ранее не получали метотрексат. Все пациенты имели не менее 8 воспаленных и 10 болезненных суставов, высокий уровень С-реактивного белка (более 1,5 мг%), СОЭ не менее 28 мм/час. Кроме того, они должны были быть положительными по содержанию ревматоидного фактора либо иметь хотя бы одну костную эрозию. Больные были рандомизированно распределены на 3 группы. Одна из них (257 чел) получала метотрексат до 20 мг/нед, вторая (274 чел) — адалимумаб по 40 мг каждые 2 недели, третья (268 чел) — комбинацию этих препа ратов. Длительность лечения была рассчитана на 2 года. Важно подчеркнуть, что средняя длительность РА в каждой группе составляла менее одного года, и у 57% всех больных она была менее 6 мес.
В результате было установлено, что комбинированное назначение адалимумаба и метотрексата больным ранним РА оказалось достоверно эффективнее, чем монотерапия данными препаратами. Среди получавших адалимумаб 2-летний период лечения смогли завершить 60,9% больных, метотрексат — 65,8%, их комбинацию — 75,7%. Количество выбывших в связи с неэффективностью составило 19%, 17,9% и только 4,9%, соответственно. По всем показателям лечебного эффекта (АКР20, АКР50, АКР70 и АКР90) комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию адалимумабом и метотрексатом как через год, так и через 2 года лечения. При комбинированном назначении препаратов ремиссия РА (показатель DAS28
Источник статьи: http://rheumatology.org.ua/blog/720/
Терапия адалимумабом псориатического артрита Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»
Похожие книги на litres.ru
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Бадокин В. В.
Текст научной работы на тему «Терапия адалимумабом псориатического артрита»
Терапия адалимумабом псориатического артрита
Российская медицинская академия последипломного образования
Псориатический артрит (ПА) является хроническим прогрессирующим иммуновоспалительным заболеванием, ассоциированным с псориазом. Это заболевание характеризуется развитием эрозивного артрита, сакроилиита, анкилозирующего спонди-лоартрита, различных видов костной резорбции, множественных энтезитов, а также поливисцери-тов, которые порой определяют прогноз заболевания в целом и его исходы. ПА является уникальной нозологической формой и может проявляться как тяжелая деструктивная артропатия.
ПА входит в группу серонегативных артропатий/ спондилоартропатий (ССА). Для этой группы заболеваний характерна локализация воспалительного процесса не только в синовиальной оболочке, но также в энтезах и прилежащей кости, при этом синовит является вторичным по отношению к воспалительному процессу в костях и сухожильно-связочных образованиях [1, 2]. Это создает своеобразие клинической картины ПА, которое проявляется формированием дактилитов, различных вариантов костной резорбции и костным ремоделированием, заинтересованностью ахиллова сухожилия, плантарной фасции и других энтезов, поражением позвоночника с характерной рентгеноморфологической картиной синдесмофитов и т. д. С другой стороны, такая локализация воспалительного процесса находит свое отображение в особенностях ответа больных на проводимую терапию, прежде всего базисными противоспалительными препаратами (БПВП).
Распространенность ПА в популяции колеблется в широких пределах — от 0,056% до 1%, а заболеваемость — от 3 до 23 случаев на 100 000 населения [3, 4]. По степени нарушения качества жизни, стойкой утрате трудоспособности, тяжести течения и исходам это заболевание не уступает ревматоидному артриту (РА). У больных осложненным псориазом отмечается повышение смертности (у мужчин на 59% и у женщин на 65%) по сравнению с популяционной [5]. В то же время сам дерматоз приводит к психоэмоциональным нарушениям, снижению трудоспособности и ухудшению качества жизни. Больные кожным псориазом имеют большое количество проблем, влияющих на их личную и общественную жизнь, а также на образование и карьеру.
Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а, ГУ Институт ревматологии РАМН Тел/факс: 8-499-614-44-59
Для более глубокого понимания проблемы ПА следует отметить, что псориаз и ПА являются самостоятельными заболеваниями со своей генетикой, особенностями течения и клинической картины. Однако между этими заболеваниями имеется тесная взаимосвязь и взаимообусловленность. В патогенезе псориаза и ПА и их клинической презентации принимают участие различные факторы, как врожденные, так и приобретенные [6, 10]. Хорошо известно значение антигенов большого комплекса гистосовместимости, MICA и CARD, предрасполагающих к развитию этой патологии. Помимо генетических факторов, в патогенезе этих заболеваний принимают участие внешнесредовые (инфекция, травма, нервный стресс) и сосудистые (ангиопоэ-тины, трансформирующий фактор роста- , метал-лопротеиназы) факторы. Однако патогенетической основой ПА и псориаза является активация клеточного и, в меньшей степени, гуморального иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью.
Иммунные нарушения при ПА находят свое отображение в инфильтрации иммунокомпетент-ными клетками синовиальной оболочки и энтези-сов, ведущем значении CDS+Т-лимфоцитов, стимуляции пролиферации кератиноцитов Т-клетками эпидермиса и синовиальной оболочки, обнаружении фиксированных иммуноглобулинов и комплемента в покровном и подпокровном слоях синовии, эффективности селективных иммуноактивных препаратов и биологических агентов. В псориати-ческих папулах и бляшках наблюдаются иммуно-воспалительные реакции, сходные с теми, которые происходят в тканях сустава.
В цепи иммунобиологических нарушений важное значение придается дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов [6, 7]. При осложненном псориазе наблюдается преобладание про-воспалительных цитокинов в биологических средах и тканях организма, а именно, в очагах псориаза, синовиальной оболочке, энтезах, синовиальной жидкости и крови. Они являются основными медиаторами воспалительной реакции и служат объективными маркерами активности и тяжести ПА [8]. Показано, что экспрессия провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке, а именно фактора некроза опухоли (ФНО)-а, интерлейкина (ИЛ)-2, , интерферона-у и, особенно, ИЛ-10 при ПА выше, чем при РА [6]. Повышенное их содержание способствует активации и пролиферации фиброб-ластов кожи и суставов, а это, в свою очередь, приводит к высвобождению еще больших количеств ИЛ-1, ИЛ-6 и тромбоцитарных факторов роста [4]. Провоспалительные цитокины являются потенци-
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4, 2008
альными мишенями для антицитокиновой терапии, а их ингибиция способствует контролированию основных параметров «псориатической болезни».
В каскаде провоспалительных цитокинов ключевое значение принадлежит ФНО-а, который обладает иммунорегуляторной активностью [9, 10]. Этот цитокин синтезируется моноцитами, макрофагами и Т-клетками и обладает широким спектром биологических эффектов. Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии-1, включая 1САМ-1 и Е-селектин, участвующие в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активизирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотри-енов, оксида азота и матриксных металлопроте-иназ, в частности коллагеназы и стромелизина. Он путем активации факторов транскрипции (прежде всего, ядерного фактора кВ) регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспа-лительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, гра-нулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-у и провоспалительных хемокинов (ИЛ-8 или RANTES), а также других медиаторов воспаления. Воздействуя на гепато-циты, он активно влияет на острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного и других белков острой фазы воспаления. ФНО-а индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток. Он принимает активное участие в костном ремоделировании, усиливая RANKL-зависимый остеокластогенез, и, по-видимому, является ответственным за развитие внутрисуставного остеолиза у больных ПА. Этот цитокин участвует в деградации хряща посредством продукции матричных металлопротеаз. Кроме того, он принимает непосредственное участие в развитии кожного псориаза, вызывая активацию Т-лимфоцитов, воспалительную инфильтрацию и пролиферацию кератиноцитов в очагах поражения.
Признание важной роли ФНО-а в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний, при этом они в минимальной степени затрагивают физиологические механизмы функционирования иммунной системы [9]. Эти свойства позволяют существенно снизить риск нежелательных реакций при применении этих моноклональных антител.
При ПА и псориазе применяются все основные ингибиторы ФНО-а, включая инфликсимаб и эта-нерцепт. В последнее время в России зарегистрирован к применению при ПА адалимумаб (Хумира, АЪЪой), который представляет собой полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-а. Кроме ПА, он применяется при РА, анкилозирующем спондилите, воспалительных
заболеваниях кишечника (болезни Крона и неспецифическом язвенном колите), а также при кожном псориазе.
Высокая эффективность адалимуба при ПА убедительно продемонстрирована в исследовании ADEPT (ADalimumab Effectiveness in Psoriatic ArthriTis), — самом крупном по оценке ингибиторов ФНО-а при этом заболевании [11]. Целью этого двойного слепого рандомизированного пла-цебо-контролируемого исследования было оценить терапевтическое влияние адалимумаба на выраженность симптоматики и темпы рентгенологического прогрессирования у больных тяжелым и среднетяжелым ПА. В исследование было включено 313 взрослых больных с активным ПА, у которых ранее были неэффективны нестероидные противовоспалительные препараты. Под активным ПА понимали наличие 3 и более болезненных суставов, а также 3 и более припухших суставов. У трети больных имелся распространенный псориаз. Длительность исследования составила 24 нед. Первичными конечными точками являлись доля пациентов, достигших критерия улучшения ACR20 на 12-й нед. и изменение общего показателя модифицированной шкалы Шарпа на 24-й нед. В первые 24 нед. проводилось двойное слепое исследование и в последующие 24 нед. — открытое. Основную группу составили 151 больной, контрольную — 162. Больным вводился адалимумаб в дозе 40 мг каждые 2 нед (основная группа) или плацебо (контрольная группа). Спустя 12 нед больные контрольной группы переходили в открытую фазу исследования и также начинали получать адалимумаб. .
В результате проводимой терапии выявлено значительно более высокая частота достижения ACR20, ACR50 и ACR70 в группе, получавшей адалимумаб, по сравнению с группой, получавшей плацебо, как на 12-й, так и на 24-й нед. исследования. Противовоспалительный эффект адалимумаба наступал быстро: уже через 2 нед. критериям ACR20 соответствовало 27% больных, а через 4 нед. — 54%, в то же время как в контрольной группе этот показатель составил 6% и 9%, соответственно. На 24 нед. критериям значительного улучшения (ACR50 и ACR70) соответствовали 39% и 23% больных в группе адалимумаба и только 6% и 1% — в группе контроля, что свидетельствовало о ярком противовоспалительном эффекте исследуемого препарата. Достоверные положительные сдвиги наблюдались и в динамике псориаза, о чем судили по индексу PASI (индекс распространенности и тяжести псориаза). Уже на 12 нед. терапии показатель PASI75 и PASI90 наблюдался соответственно у 49% и 30% больных при лечении адалимумабом и только у 4% и 0% — плацебо.
Еще более впечатляющей оказалась динамика заболевания на 24 нед. Индекс PASI50 определен у 75% больных в основной группе и только у 12% — в контрольной, a PASI90, соответствующий ремис-
сии дерматоза, имел место у 42% больных группы адалимумаба и ни у кого из группы контроля. Менее яркой, но также значимой, оказалось влияние адалимумаба на суставной синдром. К концу исследования критериям ACR20, ACR50 и ACR70 отвечало 56%, 44% и 30% больных, соответственно. Достоверно улучшалось качество жизни больных, получавших адалимумаб, как на 12, так и на 24 нед., по сравнению с исходным уровнем и с плацебо, о чем свидетельствовала положительная динамика таких показателей, как индекс нетрудоспособности дерматологических больных (HAQ-DI), SF-36 и функциональная оценка терапии хронического заболевания по степени утомляемости (FASCIT-F).
Анализ структурных изменений на фоне проводимой терапии проводился двумя независимыми рентгенологами с использованием модифицированного метода Шарпа. Рентгенологическое прогрессирование заболевания к 24-й нед. исследования было менее выраженным у значительного числа пациентов, получавших адалимумаб. Среднее изменение по шкале Шарпа у этих больных составляло —0,2 (для сравнения, в группе плацебо этот показатель был равен 1, 0). За этот же период у 91% больных основной группы не наблюдалось рентгенологического прогрессирования и у небольшой части — выявлялось уменьшение хрящевой или костной деструкции.
Позже эти же авторы сообщили результаты длительного 48-нед лечения адалимумабом больных ПА, которые ранее приняли участие в исследовании ADEPT [12]. Спустя 1 год от начала терапии положительная динамика основных показателей воспалительного процесса стала еще более впечатляющей. Критериям ACR20, ACR50 и ACR70 соответствовали 56%, 44% и 30% больных. Почти полное или полное разрешение псориатических эффлоресценций ^ASI90 и РASI100) наблюдалось в 46% и 33% наблюдений, что свидетельствует о ремиссии дерматоза. Интересные данные получены и в отношении рентгенологического прогрессирования заболевания. Если на 24 нед. исследования это прогрессирование встречалось примерно в 3 раза чаще в контрольной группе, чем в основной, то к концу 48 нед. терапии адалимумабом замедление структурных изменений в суставах было еще более значимым. Счет Шарпа у 133 больных, которые закончили годичное лечение ингибитором ФНО-а, на 24 нед. составил -0, 1, а на 48 нед. — 0, 1, причем он увеличился в группе адалимумаба у 13, 5% больных и уменьшился у 20, 3%, в то время как в группе плацебо эти показатели составили 25, 5% и
9, 9%, соответственно. Способность препарата контролировать рентгенологическое прогрессирование не всегда ассоциировалось с клиническим эффектом терапии. С другой стороны, на результаты клинических и рентгенологических показателей не влияла комбинированная терапия адалимумабом и метотрексатом.
E. H. S. С^у и соавт. , анализируя данные исследования ADEPT, отмечают, что динамика кожного псориаза является чувствительным индикатором эффективности терапии адалимумабом в целом [13]. Ответ на терапию с уменьшением индекса PASI на 50% ассоциировался с 22-кратным уменьшением риска рентгенологического прогрессирования и был более адекватным индикатором динамики структурных изменений, чем ACR20 или средние значения СРБ. Представленные данные подчеркивают тесную взаимосвязь двух основных синдромов ПА и их взаимообусловленность. Эти же авторы отметили, что концентрация СРБ является независимым фактором, ассоциированным с рентгенологическим прогрессированием у больных ПА. Терапию адалимумабом, независимо от других показателей воспалительного процесса осложненного псориаза (число болезненных и воспаленных суставов, выраженность сужения суставной щели, счет эрозий, ответ на терапию ACR и PASI), также предложено рассматривать в качестве независимого фактора слабого рентгенологического прогрессирования [14].
В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании M02-570 больным назначали плацебо или адалимумаб в стандартной дозе [15]. Через 12 нед. больных из группы плацебо переводили на прием адалимумаба, который они получали в течение второй половины исследования. Больные основной группы, получавшие адалимумаб в первой части исследования, продолжали принимать препарат и далее, в общей сложности в течение 24 нед. В это исследование вошло 100 больных с активным ПА. Его особенностью явилось включение больных, рефрактерных к предшествующей терапии БПВП.
К концу 12 нед. ответ на терапию по критериям ACR был достигнут у значительно большего числа пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с пациентами группы плацебо. Так, у больных основной группы зафиксирован ответ по критериям ACR20/50/70 в 39%, 25% и 14%, а в группе плацебо — в 16%, 2% и 0%, соответственно. Адалимумаб способствовал также более выраженному снижению активности кожного процесса, что было показано на основании динамики ответа «единичного очага» (показатель ответа на лечение, основанный на оценке какой-либо одной псориа-тической бляшки). Такой эффект развивался быстро, а различия между двумя группами становились очевидными уже на 4-й нед.
После перевода больных группы сравнения на лечение адалимумабом улучшение по критериям ACR наблюдалось и у тех пациентов, которые в течение первых 12 нед. получали плацебо. К 24 нед. терапии у больных основной группы, которые с самого начала исследования принимали адалиму-маб, АСЯ20 был зафиксирован в 64%, АСR50 — в 43% и АСR70 — в 23%, а в контрольной группе — в 57%, 37% и 14%, соответственно.
Недавно были доложены результаты 2-х летнего изучения эффективности и переносимости адали-мумаба при ПА в 2-х рандомизированных контролированных исследованиях (ADEPT и M02-570) [16]. В 1-ом исследовании ACR20/50/70 на 12, 24, 48 нед. и 104 нед. соответствовали 55%/32%/16%, 64%/43%/23%, 67%/49%/ 33% и 73%/53%/37% больных. Индекс PASI50/75/90 на 48 и 104 нед зафиксирован в 84%/69%/55% и 83%/70%/53% наблюдений. Ответчиков по PsARC было 77% на 48 нед. и 81 — на 104 нед. К концу второго года терапии адалимумабом такая же направленность отмечена и в динамике качества жизни по показателям HAQ-DI и SF-36.
Интересные данные были получены в открытом мультицентровом STEREO исследовании, которое включало 442 больных с активным длительно текущим ПА, резистентным к одному или более БПВП или биологическим агентам — инфликсимабу или этанерцепту [17]. Длительность терапии адалиму-мабом составляла 12 нед. Оценивали число воспаленных суставов (ЧВС), глобальную оценку псориаза врачом (PGA) и индекс тяжести псориатическо-го поражения ногтей (NAPSI) на 2, 6, 12 и 20 нед. Клиническую ремиссию ПА регистрировали при отсутствии воспаленных суставов и кожных высыпаний. На 12 нед. терапии у 39% больных не было выявлено воспаленных суставов и у 24% — не было высыпаний псориаза на коже. Псориатическая дистрофия ногтевых пластинок к 12 нед. разрешилась у 20% больных (NAPSI=0). Ремиссия заболевания на 6 нед. терапии зафиксирована у 4% больных, на 12 нед. — у 10% и на 20 нед. — у 20%. Таким образом, у больных с длительно текущим активным ПА, рефрактерным не только к БПВП, но и к биологическим агентам, краткосрочная терапия адалимумабом способствовала развитию стойкой ремиссии со стороны основных проявлений ПА.
В другом плацебо контролированном, двойном-слепом, рандомизированном мультицентровом исследовании оценивалась терапевтическая активность стандартных доз адалимумаба у больных с недостаточным ответом на БПВП [18]. В первые 12 нед. все больные были разделены на 2 группы, при этом одни принимали адалимумаб, а другие — плацебо. После 12 нед. больные контрольной группы переходили в открытую фазу и также начинали принимать адалимумаб. На 12 нед. АСЯ20 наблюдался у 39, 5% больных в группе адалимумаба и у 16%
— в группе плацебо (р =0, 012), a критерий ответа на терапию больных ПА (PsARC) — у 51% и 24%, соответственно. В этом периоде отмечены статистически достоверные сдвиги в состоянии псориаза и функциональной способности больных. В открытой фазе исследовании на 24 нед. в группе адалиму-маба АСЯ20 был достигнут у 65% больных, а у тех, кто принимал адалимумаб с 12 нед. — у 57%. Это исследование показало достоверное влияние ада-лимумаба на симптоматику основных проявлений
ПА, включая и случаи с недостаточным эффектом БПВП или его отсутствием.
Большой интерес представляют данные об эффективности адалимумаба в реальной клинической практике. В многоцентровом проспективном исследовании оценивали лечебный эффект этого препарата у 921 больных с активным прогрессирующим ПА [19]. Средняя продолжительность псориаза была 18 лет и артрита/спондилита — 10 лет. В изучаемой кагорте преобладали больные с высокой и умеренной активностью воспалительного процесса, тяжелым дактилитом (67%), энтезитами (58%), умеренным или тяжелым поражением ногтей (63%). Распространенность псориаза у 55% больных была более 10%. Длительность терапии составила 2 г. 63% больных в период наблюдения получали адалимумаб в сочетании с традиционными БПВП, преимущественно метотрексатом. После 12 мес. терапии DАS28 снизился с 4, 6 до 2, 6, число воспаленных суставов — с 11 до 2, 7 и болезненных — с 15 до 6, 7, процент больных с энтезитами
— с 58 до 31, а процент больных с псориатической дистрофией ногтевых пластинок — с 63 до 42. AСR 20/50/70 достигли 67%, 45%, 25% больных, соответственно. 15% больных не имели воспаленных суставов и высыпаний псориаза на коже, т. е. у них наблюдалась клиническая ремиссия заболевания. Следует отметить хорошую переносимость комбинированной терапии адалимумабом с БПВП, при этом не было выявлено каких-либо неизвестных ранее нежелательных явлений.
Как известно, не всегда назначение каких-либо ингибиторов ФНО-а оказывается эффективным и хорошо переносимым. В таких случаях прибегают к другим биологическим агентам. G. R. ВигшеБ1ег и соавт. провели оценку эффективности и безопасности адалимумаба у больных ПА, ранее леченных другими биологическими агентами [20]. Из 921 больных, включенных в исследование, 282 (31%) получали биологические препараты, в том числе этанер-цепт (20, 6%) и инфликсимаб (11, 8%). У больных, которые ранее лечились биологическими агентами, и у больных, наивных по этим препаратам, отмечен одинаковый антивоспалительный потенциал ада-лимумаба. Этот препарат активно воздействовал на симптоматику артрита, энтезита, псориатические эффлоресценции и псориатическую онихопатию. После 12 мес. терапии DAS28 снизился в 1, 5 раза, число воспаленных суставов — в 7 раз, а число больных с энтезитами уменьшилось на 26%. Тяжелые нежелательные явления зафиксированы у 1% б-х в течение 12 мес. терапии, из них преобладающее большинство (0, 98%) составили инфекции.
Адалимумаб отличается от БПВП рядом особенностей. Во-первых, диапазон его биологического действия намного шире, а лечебный потенциал выше, чем у БПВП. Существенным отличием ада-лимумаба является быстро наступающий терапевтический эффект, сопоставимый с аналогичным
эффектом глюкокортикоидов. Но в отличие от последних, адалимумаб способен не только активно воздействовать на клинические проявления основных синдромов ПА, но и тормозить его рентгенологическое прогрессирование, причем независимо от выраженности клинического эффекта. Этот препарат можно использовать как в режиме монотерапии, так и в сочетании с другими БПВП, хотя нарастание терапевтического потенциала при использовании такой комбинированной терапии не доказано.
В литературе представлены единичные работы по анализу иммуноморфологических изменений в органах-мишенях при проведении анти-ФНО-а терапии. Изучение биоптатов кожи и синовиальной оболочки, полученных от больных с активным псориазом и ПА до введения и спустя 48 часов после инфузии инфликсимаба, показало достоверное уменьшение инфильтрации Т-лимфоцитами и макрофагами как эпидермиса, так и синовиальной оболочки, а также его влияние на апоптоз имму-нокомпетентных клеток [21]. При РА снижение инфильтрации Т-клетками и макрофагами также наблюдалось, но на более высокой дозе инфликси-маба (10 мг/кг) и только после 2-4 нед. после введения препарата. Представленные данные в известной степени можно экстраполировать и на адалиму-маб. Этим можно объяснить, почему при лечении ингибиторами ФНО-а более значимый результат наблюдается у больных осложненным псориазом по сравнению с ревматоидным артритом. В особенностях ответа на антицитокиновую терапию больных ПА имеет значение и полиморфизм гена, кодирующего ФНО-а [10]. Так, при псориазе и ПА наблюдается достоверная ассоциация с промоте-ром полиморфизма ФНО-а-238, а развитие ПА в раннем возрасте ассоциируется с ФНО-а-308А and ФНО-0-1В2 аллелями. Кроме того, для этих заболеваний характерно достоверное повышение частоты выявления гаплотипа ФНОабсЫЗ, который выявляется при ПА, но не при кожном псориазе.
Переносимость и безопасность адалимумаба при ПА сходны с установленными у больных РА. В исследовании ADEPT доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ) была близкой в группе адалимумаба и в группе плацебо [11, 12]. Наиболее часто наблюдались инфекции верхних дыхательных путей, инъекционные реакции, назофарингит, повышение содержания некоторых печёночных ферментов, артериальная гипертензия, обострение ПА или только артралгии, диарея. Крайне редко отмечалось развитие пустулезного псориаза de novo. За 2-х летний период лечения адалимумабом НЯ на 100 пациенто/лет (п/л) были следующими: серьезные НЯ — 10, 6, инфекции — 2, 4, опухоли, кроме рака кожи — 0, 5, рак кожи — 0, 7, туберкулез — 1 случай [60]. НЯ редко приводили к отмене лечения адалимумабом (5 п/л).
G. R. Burmester и соавт. представили сводный анализ рандомизированных плацебо-контролиро-
ванных и открытых исследований по переносимости и безопасности адалимумаба в рутинной клинической практике [22]. В этой работе анализируется регистр нежелательных явлений у 395 больных с ПА, 393 — с анкилозирующим спондилитом и 12202
— с РА. При ПА тяжелые инфекции выявлялись реже, чем при РА (2, 5 п/л и 4, 6 п/л, соответственно). Одинаково редко при этих заболеваниях встречались туберкулез и оппортунистические инфекции (0, 5 п/л). Опухоли в 2 раза чаще встречались при РА, чем при ПА (2, 1 п/л и 1, 1 п/л). Меньше НЯ отмечено у больных анкилозирующим спондилитом. Из 393 больных с ПА ни у кого не наблюдалось демиелинизирующих заболеваний, застойной сердечной недостаточности или lupus-like синдрома. Отношение стандартизированной смертности на терапии биологическими агентами в целом оказалось ниже, чем при лечении отдельных ревматических заболеваний до введения биологических агентов.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДАЛИМУМАБА ПРИ ПА
• Максимальная активность заболевания на протяжении 3 и более мес;
• Неэффективность или непереносимость одного и более БПВП;
• Дистальный, полиартритический, остеолитический и спондилоартритический варианты суставного синдрома;
• Неэффективность локальной терапии глюкокорти-коидами активного артрита;
• Множественные упорные дактилиты;
• Быстро прогрессирующее течение;
• Рефрактерный к терапии кожный синдром;
• Генерализованный экссудативный, пустулезный или эритродермический псориаз;
• Значительное нарушение функциональной способности суставов и позвоночника, обусловленное текущим воспалением.
Основным показанием к назначению адалиму-маба при ПА является высокая активность воспалительного процесса, которую не удается снизить нестероидными противовоспалительными препаратами в максимально допустимых дозах, а также системными глюкокортикоидами, или упорный артрит, резистентный к локальной терапии дипро-спаном (таблица 1). Он также показан при быстро прогрессирующем течении заболевания, неэффективности БПВП (метотрексата, лефлуномида или сульфасалазина), распространенном вульгарном псориазе с выраженным экссудативным компонентом, рефрактерном к активной локальной и системной терапии или атипичном (пустулезном, эритродермическом) псориазе. Адалимумаб следует применять и при системных проявлениях ПА, прежде всего, его злокачественной форме. Показания к проведению терапии таким препаратом в каждом конкретном случае могут быть расширены. Так, например, при наличии активного псориатическо-
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4, 2008
го спондилита нецелесообразно предварительное применение БПВП, которые при этом варианте заболевания практически всегда неэффективны. Назначение адалимумаба у больных с множественными дактилитами («сосискообразными пальцами») оправдано тем обстоятельством, что этот стигмат является предиктором костной резорбции и, прежде всего, развития внутрисуставного остеолиза. Следует иметь в виду, что терапия адалимумабом на ранней стадии ПА позволяет ставить вопрос не только об индукции глубокой клинико-рентгенологической ремиссии, но и выздоровлении больных осложненным псориазом.
Таким образом, адалимумаб при ПА обладает высокой терапевтической активностью как при краткосрочном, так и при длительном применении. Он позволяет контролировать течение основных синдромов, активно подавляя воспалительный процесс в суставах, позвоночнике, воспаленных энтезах, коже и ногтевых пластинках. Этот препарат существенно уменьшает число активно воспа-
ленных суставов, способствует обратному развитию дактилитов и энтезитов, нормализует функциональное состояние суставов и позвоночника и улучшает качество жизни больных. Адалимумаб значительно уменьшает распространенность псориаза, его тяжесть и быстро обрывает его прогрессирующую стадию. Он также способен остановить рентгенологическое прогрессирование ПА или существенно его замедлить, в том числе и у больных, рефрактерных к БПВП или другим биологическим агентам. Назначение адалимумаба целесообразно не только в развернутую стадию заболевания. Его применение при раннем ПА, возможно, не только предотвратит костную и хрящевую деструкцию, но будет способствовать развитию стойкой и длительной клинико-рентгенологической ремиссии или даже выздоровлению больных. Высокая эффективность адалимумаба еще более подчеркивает участие иммунных механизмов в инициации и хронизации воспалительного процесса как при псориазе, так и при ассоциированном с ним артрите.
1. McGonagle D. , Conaghan P. G. , Emery P. Psoriatic arthritis. Arthr. Rheum., 1999, 42, 1080-1086.
2. Olivieri I., DAngelo S, Scarano E., Padula A. What is primary lesion in SpA dactylitis? Rheumatology, 2008, 47, 561-562.
3. Gelfand J. M., Gladman D. D., Mease P. J. et al. Epidemiology of psoriatic arthritis in the population of the United States. J. Am. Acad. Dermatol., 2005, 53, 573.
4. Gladman D. D. , Rahman P. Psoriatic Arthritis. Chapter 71. In: Kelly’s Textbook of Rheumatology. 6th Ed. W. B. Saunders Company:Philadelphia, 2001, 1071-1079.
5. Wong K., Gladman D. D., Husted J. et al. Mortality studies in psoriatic arthritis. I. Causes and risk death. Arthr. Rhum., 1997, 40, 1868-1872.
6. Ritchlin C. T. The pathogenesis of psoriasis and psoriatic arthritis. New applications for TNF inhibition. Immunex, Philadelphia, 2000, 9-20.
7. Mease P. , Antoni C. E. Psoriatic arthritis treatment: biological response modifiers. Ann. Rheum. Dis. 2005, 64, suppl. II, 78-82.
8. Abou-Raja S, Abou-Raja A, Helmii M. Serum levels of some proinflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-6, IL-17, IL-18) in psoriasis and psoriatic arthritis: reliable disease severity and disease activity biomarkers? Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, suppl. II, 523.
9. Насонов Е. Л. Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях. М., 2005, 56 с.
10. Ritchlin C. T. The pathogenesis of psoriatic arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 2005, 17, 406-412.
11. Mease P. J. , Gladman D. D. , Ritchlin C. T. et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis. Arthr.
12. Gladman D. D. , Mease P. J. , Ritchlin C. et al. Adalimumab for long-treatment of psoriatic arthritis. Forty-eight week data from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trile. Arthr. Rheum. , 2007, 56, 476-488.
13. Choy E. H. S. , Gladman D. D. , Mease P. J. et al. PASI50 is a sensitive indicator of reduced radiographic progression in psoriatic arthritis patients treated with adalimumab (Humira): subanalysis of ADEPT. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, suppl. II, 524.
14. Choy E. H. S. , Gladman D. D. , Mease P. J. et al. Risk factors for radiographic progression in patients with psoriatic arthritis: subanalysis ADEPT. 25th Annual General Meeting of the British Society for Rheumatology (BSR); April 22-25, 2008; Liverpool, UK. Abstract 269.
15. Abbott Laboratories internal data: PowerPoint file “PsA Clinical Data. ” August 20, 2004.
16. Mease P. M., Ritchlin C. M., Wong R. M., Gladman D. D. Sustained clinical efficacy and safety of adali-mumab in patients with moderate to severe psoriatic arthritis: 2-year results from an openlabel exension study. 66th annual Meeting of the AAD. 2008, San Antonio. Abstract P2606.
17. Van der Bosch F. , Manger B. , Goupille P. et al. Clinical remission on joints and skin in patients with psoriatic arthritis treated with adalimumab (Humira)
— results of the STEREO trial. Ann. Rheum. Dis. , 2008, 67, suppl. II, 533.
18. Genovese M. C. , Mease P. J. , Thompson G. T. et al. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antirheumatic drug therapy. J. Rheumatol.,
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4, 2008
19. Manger B. , Lorenz H. M. , Splekeler R. et al. Adalimumab (Humira) improves the signs and symptoms of joint, skin and nail manifestations of psoriatic arthritis (PsA): results from a German database of PsA patients reseiving adalimumab. Ann. Rheum. Dis. ,
20. Burmester G. R. , Hrdicka P. , Georgi J. et al. Adalimumab (Humira) improves the signs and symptoms of psoriatic arthritis (PsA) and is well-toleraded in patients previously with biologics: results from a
German database of PsA patients reseiving adalimumab. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, suppl., 533.
21. Goedkoop A. Y., Krann M. C., Teunissen M. B. M. et al. Early effects of tumor necrosis factor-a blokade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis. Ann. Rhum. Dis., 2004, 63, 769-773.
22. Burmester GR, Mease PJ, Dijkmans B et al. Adalimumab safety profile in global clinical trials and reduction in standardized mortality ratio across multiple indications. Arthr. Rheum., 2007, 56, suppl., 13.
Источник статьи: http://cyberleninka.ru/article/n/terapiya-adalimumabom-psoriaticheskogo-artrita