Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование biora) Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Насонов Евгений Львович, Зонова Е.В., Иванова О.Н., Князева Л.А., Мазуров В.И.
В статье рассматриваются результаты международного многоцентрового рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности оригинального препарата моноклональных антител к CD20-антигену В-клеток ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия®) (исследование ВIORA) у пациентов с ревматоидным артритом (РА), рефрактерным к терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а (ФНОа). Целью исследования было доказательство терапевтической эквивалентности препаратов Ацеллбия® и Мабтера®, а также оценка их взаимозаменяемости. Материал и методы. В исследование включены взрослые больные с диагнозом «активный серопозитивный РА». В результате рандомизации (1: 1) больные распределялись на две группы: пациенты первой группы получали препарат Ацеллбия® в дозе 1000 мг внутривенно в 1-й и 15-й дни, пациенты второй группы препарат Мабтера® по аналогичной схеме. При сохранении активности РА на 24-й неделе осуществлялась повторная рандомизация (1: 1) с частичным перекрестом: пациенты первой группы рандомизировались в группу АА (препарат второго курса терапии Ацеллбия®) или в группу АМ (второй курс терапии Мабтера®), аналогичная методология соблюдалась и во второй группе (группы ММ и МА). В течение всего исследования пациенты получали метотрексат в стабильной дозе 7,5-25 мг/нед и фолиевую кислоту в дозе 5 мг/нед. Наблюдение проводилось в течение 48 нед. Результаты и обсуждение. Через 24 нед после начала лечения эффект по ACR20 отмечен у 84,1% пациентов в группе препарата Ацеллбия® (95% ДИ 74,75-90,50) и 87% в группе препарата Мабтера® (95% ДИ 77,71-92,79%; р=0,773), что свидетельствует о терапевтической эквивалентности препаратов. На втором этапе эффективность терапии оставалась высокой, различия при сравнении групп АА/ММ, АА/АМ и ММ/МА отсутствовали. На обоих этапах исследования профиль безопасности препаратов был сопоставим, иммуногенность лечения оставалась низкой. Полученные результаты свидетельствуют об эквивалентности оригинального препарата Мабтера® и его биоаналога Ацеллбия®. Переключение в терапии с оригинального препарата на биоаналог и наоборот не оказывает негативного влияния на исходы лечения.
Похожие книги на litres.ru
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Насонов Евгений Львович, Зонова Е.В., Иванова О.Н., Князева Л.А., Мазуров В.И.
THE RESULTS OF A PHASE III COMPARATIVE CLINICAL TRIAL OF RITUXIMAB (ACELLBIA® AND MABTHERA®) IN RHEUMATOID ARTHRITIS (THE BIORA STUDY)
The article considers the results of an international multicenter randomized clinical trial of the efficacy and safety of the brand-name drug rituximab (MabThera), a monoclonal antibody against CD20 antigen of B cells, and its biosimilar drug (Acellbia®) (the ВIORA study) in patients with rheumatoid arthritis (RA) refractory to therapy with tumor necrosis factor-а inhibitors. Objective: to provide evidence for the therapeutic equivalence of Acellbia® and MabThera® and also to assess their interchangeability. Subjects and methods. The trial enrolled adult patients with active seropositive RA, who were randomized into two groups (1: 1): 1) the patients who received Acellbia® 1000 mg intravenously on days 1 and 15; 2) those who had MabThera® in a similar way. When RA activity persisted at 24 weeks, there was re-randomization (1: 1) with a partial overlap: Group 1 patients were randomized into group AA (the drug of the second therapy cycle was Acellbia®) or Group AM (that was MabThera®), the similar methodology was followed in Group 2 (Groups MM and MA). Throughout the study, the patients received methotrexate at a stable dose of 7.5-25 mg/week and folic acid at a dose of 5 mg/week. The follow-up lasted 48 weeks. Results and discussion. 24 weeks after treatment initiation, the ACR20 response was observed in 84.1% of the patients in the Acellbia® group (95% CI, 74.75-90.50) and in 87% in the MabThera® group (95% CI, 77.71-92.79%; p = 0.773), which suggests that the drugs are therapeutically equivalent. In the second phase of the study, the efficiency of therapy remained high; there were no differences in Groups AA/MM, AA/AM and MM/MA. In both phases, the safety profile of the drugs was comparable; the immunogenicity of treatment remained low. The findings suggest that the brand-name MabThera® and its biosimilar drug Acellbia® are equivalent. Switching from the biosimilar drug to the brand-name one and vice versa has no negative impact on treatment outcomes.
Текст научной работы на тему «Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование biora)»
Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA)
Насонов ЕЛ 17, Зонова Е.В.2, Иванова О.Н.3, Князева Л.А.4, Мазуров В.И.5, Самигуллина Р.Р.5, Марусенко И.М.6, Несмеянова О.Б.7, Плаксина Т.В.8, Сизиков А.Э.9, Кречикова Д.Г.10, Петроченкова Н.А.11, Шаповалова Ю.С.12, Сорока Н.С.13, Пиманов С.И.14, Пристром А.М.15, Кундер Е.В.15, Черняева Е.В.16, Еремеева А.В.16, Иванов РА16
ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия; 2ГАУЗ НСО «Городская клиническая поликлиника № 1», Новосибирск, Россия; 3БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1», Воронеж, Россия; 4БМУ «Курская областная клиническая больница», Курск, Россия; 5ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 6ГБУЗ РК «Республиканская больница им. В.А. Баранова» Минздрава Республики Карелия, Петрозаводск, Россия; 7ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», Челябинск, Россия; 8ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород, Россия; 9ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» СО РАН, Новосибирск, Россия; ,0НУЗ «Отделенческая больница на ст. Смоленск ОАО «РЖД», Смоленск, Россия; 11ФГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия; ,2НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО «РЖД», Челябинск, Россия; ,3УЗ «9-я городская клиническая больница», Минск, Республика Беларусь; ,4УЗ «Витебская областная клиническая больница», Витебск, Республика Беларусь; ,5УЗ
В статье рассматриваются результаты международного многоцентрового рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности оригинального препарата моноклональных антител к CD20-антигену В-клеток — ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия®) (исследование BIORA) у пациентов с ревматоидным артритом (РА), рефрактерным к терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а (ФНОа). Целью исследования было доказательство терапевтической эквивалентности препаратов Ацеллбия® и Мабтера®, а также оценка их взаимозаменяемости.
Материал и методы. В исследование включены взрослые больные с диагнозом «активный серопозитивный РА». В результате рандомизации (1:1) больные распределялись на две группы: пациенты первой группы получали препарат Ацеллбия® в дозе 1000 мг внутривенно в 1-й и 15-й дни, пациенты второй группы — препарат Мабтера® по аналогичной схеме. При сохранении активности РА на 24-й неделе осуществлялась повторная рандомизация (1:1) с частичным перекрестом: пациенты первой группы рандомизировались в группу АА (препарат второго курса терапии — Ацеллбия®) или в группу АМ (второй курс терапии — Мабтера®), аналогичная методология соблюдалась и во второй группе (группы ММ и МА). В течение всего исследования пациенты получали метотрексат в стабильной дозе 7,5—25 мг/нед и фолиевую кислоту в дозе 5 мг/нед. Наблюдение проводилось в течение 48 нед.
Результаты и обсуждение. Через 24 нед после начала лечения эффект по ACR20 отмечен у 84,1% пациентов в группе препарата Ацеллбия® (95% ДИ 74,75—90,50) и 87% в группе препарата Мабтера® (95% ДИ 77,71—92,79%; р=0,773), что свидетельствует о терапевтической эквивалентности препаратов. На втором этапе эффективность терапии оставалась высокой, различия при сравнении групп АА/ММ, АА/АМ и ММ/МА отсутствовали. На обоих этапах исследования профиль безопасности препаратов был сопоставим, иммуно-генность лечения оставалась низкой. Полученные результаты свидетельствуют об эквивалентности оригинального препарата Мабтера® и его биоаналога Ацеллбия®. Переключение в терапии с оригинального препарата на биоаналог и наоборот не оказывает негативного влияния на исходы лечения. Ключевые слова: ревматоидный артрит; ритуксимаб; биоаналог.
Для ссылки: Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-519.
THE RESULTS OF A PHASE III COMPARATIVE CLINICAL TRIAL OF RITUXIMAB (ACELLBIA® AND MABTHERA®) IN RHEUMATOID ARTHRITIS (THE BIORA STUDY) Nasonov E.L.1, 17, Zonova E.V.2, Ivanova O.N.3, Knyazeva L.A.4, Mazurov V.I.5, Samigullina R.R.5, Marusenko I.M.6, Nesmeyanova O.B.7, Plaksina T.V.8, Sizikov A.E.9, Krechikova D.G.10, Petrochenkova N.A.11, Shapovalova Yu.S.12, Soroka N.S.13, Pimanov S.I.14, Pristrom A.M.15, Kunder E.V.15, Chernyaeva E.V.16, Eremeeva A.V.16, Ivanov R.A.16
The article considers the results of an international multicenter randomized clinical trial of the efficacy and safety of the brand-name drug rituximab (MabThera), a monoclonal antibody against CD20 antigen of B cells, and its biosimi-lar drug (Acellbia®) (the ВЮRA study) in patients with rheumatoid arthritis (RA) refractory to therapy with tumor necrosis factor-а inhibitors.
Objective: to provide evidence for the therapeutic equivalence of Acellbia® and MabThera® and also to assess their interchangeability.
Subjects and methods. The trial enrolled adult patients with active seropositive RA, who were randomized into two groups (1:1): 1) the patients who received Acellbia® 1000 mg intravenously on days 1 and 15; 2) those who had MabThera® in a similar way. When RA activity persisted at 24 weeks, there was re-randomization (1:1) with a partial overlap: Group 1 patients were randomized into group AA (the drug of the second therapy cycle was Acellbia®) or Group AM (that was MabThera®), the similar methodology was followed in Group 2 (Groups MM and MA). Throughout the study, the patients received methotrexate at a stable dose of 7.5—25 mg/week and folic acid at a dose of 5 mg/week. The follow-up lasted 48 weeks.
Results and discussion. 24 weeks after treatment initiation, the ACR20 response was observed in 84.1% of the patients in the Acellbia® group (95% CI, 74.75-90.50) and in 87% in the MabThera® group (95% CI, 77.71-92.79%; p = 0.773), which suggests that the drugs are therapeutically equivalent. In the second phase of the study, the efficiency of therapy remained high; there were no differences in Groups AA/MM, AA/AM and MM/MA. In both phases, the safety profile of the drugs was comparable; the immunogenicity of treatment remained low. The findings suggest that the brand-name MabThera® and its biosimilar drug Acellbia® are equivalent. Switching from the biosimilar drug to the brand-name one and vice versa has no negative impact on treatment outcomes. Key words: rheumatoid arthritis; rituximab; biosimilar drug.
«1-я городская клиническая больница», Минск, Республика Беларусь; 16ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург, Россия; 17ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра ревматологии Института профессионального образования, Москва, Россия ‘115522 Москва, Каширское шоссе, 34А; 2630099, Новосибирск, ул. Сереб-ренниковская, 42; 3394066 Воронеж, Московский проспект, 151; 4305007 Курск, ул. Сумская, 45-а; 5191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41; 6185019 Республика Карелия, Петрозаводск, ул. Пирогова, 3; 7454076 Челябинск, ул. Воровского, 70; 86031 26 Нижний Новгород, ул. Родионова, 190; 9630047 Новосибирск, ул. Залесского, 2/1; 10214025 Смоленск, 1-й Краснофлотский переулок, 15; «214019 Смоленск, ул. Крупской, 28; 12454000 Челябинск, ул. Цвиллинга, 41; 13220045 Республика Беларусь, Минск, ул. Семашко, 8; «210037 Республика Беларусь, Витебск, ул. Воинов-Интернационалистов, 37; 15220013 Республика Беларусь, Минск, пр. Независимости, 64; 6198515 Санкт-Петербург, пос. Стрельна, ул. Связи, 34А; «119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Institute of Rheumatology,
Novosibirsk, Russia; ‘Voronezh Regional Clinical Hospital One, Voronezh, Russia; 4Kursk Regional Clinical Hospital, Kursk, Russia; 5I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia;
6V.A. Baranov Republican Hospital, Ministry of Health of the Republic of Karelia, Petrozavodsk, Russia;
7Chelyabinsk Regional Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia;
Novgorod Regional Clinical
Russia; ‘Research Institute
For reference: Nasonov EL, Zonova EV, Ivanova ON, et al. The results of a phase III comparative clinical trial of rit-uximab (Acellbia® and MabThera®) in rheumatoid arthritis (the BIORA study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(5):510-519 (In Russ.). doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2016-510-519
Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека, которое в отсутствие эффективной терапии быстро приводит к инвалидности и уменьшению продолжительности жизни пациентов [1]. Однако в последние годы в лечении РА наметился значительный прогресс. Это связано, во-первых, с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную, тщательно контролируемую (tight control) терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь ме-тотрексатом (МТ), в ранней стадии болезни [2, 3]. Во-вторых, с разработкой нового класса противовоспалительных препаратов, так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые селективно блокируют основные механизмы иммуно-патогенеза РА [2, 4]. Это привело к изменению стратегической цели терапии РА — теперь это достижение ремиссии, а не только симптоматическое улучшение и замедление прогрессирования деструкции суставов, как это было еще 10 лет назад [5].
РА — классическое В-клеточное аутоиммунное заболевание [6], наиболее характерным проявлением которого является синтез широкого спектра аутоантител (ревматоидный фактор — РФ, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду — АЦЦП и др.), обладающих способностью индуцировать поражение сустава. Кроме того, В-клетки вызывают активацию Т-клеток и синтезируют (или индуцируют синтез) широкого спектра «провоспалительных» цитокинов: фактора некроза опухоли а (ФНОа), лимфотоксина, интерлейкина 6 (ИЛ6) и др., — которые имеют фундаментальное значение в развитии РА [7]. Все это вместе взятое послужило основанием для изучения эффективности препарата ритук-симаб (РТМ; Мабтера, Ф. Хофман-Ля Рош Лтд, Швейцария) — химерных монокло-нальных антител (мАТ) к CD20 молекуле В-клеток, который с 1997 г. с успехом применяется в медицине для лечения В-клеточ-ных лимфопролиферативных заболеваний, а начиная с 2006 г. — РА и других иммуно-воспалительных ревматических заболеваний [8].
В 2014 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый российский биоаналог Мабтеры®, препарат Ацеллбия®. Полный цикл разработки препарата Ацел-лбия®, а также его производство осуществляются на территории Российской Федера-
ции компанией BIOCAD. Напомним, что, согласно современному определению, биоаналог — это «биологический» лекарственный препарат (ГИБП, согласно принятой в России дефиниции), схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с оригинальным биологическим препаратом, выпускаемый в аналогичной лекарственной форме [9]. Рекомендации по доклинической разработке и клиническим исследованиям препаратов — биоаналогов мАТ разработаны ведущими мировыми регулирующими органами, включая Всемирную организацию здравоохранения, Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) и Федеральное агентство по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания США [10—12]. Следует подчеркнуть, что подходы к исследованиям биоаналогов имеют ряд важных отличий от подхода к разработке оригинальных ГИБП. В частности, наибольшее внимание уделяется аналитическим исследованиям качества и функциональных характеристик биоаналогов, тогда как доклинические испытания in vivo и клинические исследования проводятся в ограниченном объеме. Задача этого этапа — получить доказательство того, что биоаналог, не отличающийся по качеству и биологической активности от оригинального препарата, не отличается от него и по эффективности, безопасности и имму-ногенности в гомогенной популяции больных, страдающих соответствующим заболеванием. Важной частью проблемы клинического применения биоаналогов является экстраполяция показаний. Согласно руководству ЕМА, экстраполяция возможна, если доказано отсутствие критических отличий в качестве оригинального и воспроизведенного препаратов, а при использовании по всем показаниям терапевтический эффект препарата реализуется путем одного и того же биологического механизма действия. Примером может служить биоаналог химерных мАТ к ФНОа — инфлик-симаб (Ремикейд) — препарат CT-P13, который зарегистрирован в Европе по всем показаниям оригинального лекарственного средства на основании данных клинических исследований у больных РА и анкило-зирующим спондилитом [12, 13]. Но в случае биоаналога РТМ, когда у онкогематоло-гических больных терапевтический эффект обусловлен деплецией злокачественного клона В-лимфоцитов, а при использовании в лечении РА — в большей степени за счет нарушения процессов презентации антиге-
of Fundamental and Clinical Immunology, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia; «Sectional Hospital at the Smolensk Station, OAO «RZhD», Smolensk, Russia; «Smolensk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Smolensk, Russia; «Railway Clinical Hospital at the Chelyabinsk Station, OAO «RZhD», Chelyabinsk, Russia; ,3City Clinical Hospital Nine, Minsk, Republic of Belarus; «Vitebsk Regional Clinical Hospital, Vitebsk, Republic of Belarus; ,5City Clinical Hospital One, Minsk, Republic of Belarus; ,6ZAO «BIOKAD», Saint Petersburg, Russia; «Department of Rheumatology, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia ,34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 242, Serebrennikovskaya St., Novosibirsk 630099; 3151, Moskovsky Prospect, Voronezh 394066; 445-a, Sumskaya St., Kursk 305007; 541, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015; 63, Pirogov St., Petrozavodsk, Republic of Karelia 185019; 770, Vorovsky St., Chelyabinsk 454076; 8190, Rodionov St., Nizhny Novgorod 603126; 92/1, Zalessky St., Novosibirsk 630047; 1015, First Krasnoflotsky Lane, Smolensk 214025; «28, Krupskaya St., Smolensk 214019; 1241, Tsvilling St., Chelyabinsk 454000; 138, Semashko St., Minsk, Republic of Belarus 220045; 1437, Soldiers-Internationalists St., Vitebsk, Republic of Belarus 210037; 1564, Nezavisimost Pr., Minsk, Republic of Belarus 220013; 1634A, Svyaz St., Strelnya, Saint Petersburg 198515; 178, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991
Контакты: Евгений Львович Насонов; sokrat@mail.ru
Contact: Evgeny Nasonov; sokrat@mail.ru
на и продукции антител, данных клинического исследования лишь у одной категории больных недостаточно, чтобы сделать вывод о потенциально схожей эффективности и безопасности при этом заболевании. Поэтому после завершения клинического исследования, включившего больных В-кле-точной неходжкинской лимфомой, данные которого подтвердили отсутствие различий между препаратами Мабтера® и Ацеллбия® [14], было инициировано крупномасштабное сравнительное исследование Ацел-лбия® — BIORA (акроним от BIOsimilar of Rituximab in rheumatoid Arthrits) — у больных РА.
Цель исследования — доказательство терапевтической эквивалентности биоаналога РТМ (Ацеллбии®) и оригинального препарата РТМ (Мабтера®) у больных РА, у которых предшествовавшее применение БПВП и ингибиторов ФНОа было неэффективным. Дополнительно оценивалось влияние «переключения» с Ацеллбии® на Мабтеру® на основные показатели эффективности, безопасности и иммуногенности при РА.
Исследование проводилось на базе 21 аккредитованного лечебного центра — в России, Беларуси и Индии. Основанием для проведения исследования являлось официальное разрешение уполномоченного регуляторного органа в сфере здравоохранения, национального комитета по этике и локальных этических комитетов. В исследование включены
подписавшие информированное согласие взрослые больные в возрасте от 18 до 80 лет с диагнозом активного серопозитивного (РФ/АЦЦП) РА (согласно критериям Американской коллегии ревматологов — АСЯ — 1987 г.) [16]. Активность РА оценивали по индексу DAS28 [16].
Критерии включения: значение индекса DAS28 >3,2; число болезненных (ЧБС) и припухших суставов (ЧПС) >8; уровень С-реактивного белка (СРБ) >6 мг/л и/или СОЭ >28 мм/ч (по Вестергрену); 1—111 функциональный класс; использование метотре-ксата (МТ) в дозе 7,5—20 мг/нед; согласие на использование надежных методов контрацепции на протяжении всего периода участия в исследовании. Критерии исключения: IV функциональный класс заболевания; прием препаратов, вызывающих деп-лецию CD20-положительных клеток, в прошлом; использование до включения в исследование азатиоприна (менее чем за 28 дней) или лефлуномида (менее чем за 8 нед); внутрисуставное введение глюкокортикоидов (ГК) менее чем за 4 нед до включения в исследование; применение преднизолона в дозе >10 мг/сут; тяжелые сопутствующие заболевания, беременность и кормление грудью, наркомания и алкоголизм, психические заболевания, туберкулез; наличие, в том числе в анамнезе, любых иных заболеваний суставов, выраженных отклонений в гемограмме и/или биохимическом анализе крови и других состояний, которые могли негативно сказаться на безопасности участия больного.
Источник статьи: http://cyberleninka.ru/article/n/rezultaty-sravnitelnogo-klinicheskogo-issledovaniya-iii-fazy-preparatov-rituksimaba-atsellbiya-i-mabtera-pri-revmatoidnom-artrite