Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита Текст научной статьи по специальности « Биотехнологии в медицине»
Аннотация научной статьи по биотехнологиям в медицине, автор научной работы — Михельс Х., Никишина Ирина Петровна, Федоров Е. С., Салугина С. О.
Механизмы действия используемых в настоящее время генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) включают ингибирование цитокинов, интерлейкинов и Т-клеток, а также деплецию В-клеток. Первоначально ГИБП были доступны главным образом для лечения рефрактерных вариантов ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), включая системный ЮИА (болезнь Стилла), что давало возможность отказаться от длительного использования высоких доз глюкокортикоидов или цитостатических препаратов. Начиная с 2000 г. ряд рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых и открытых пилотных исследований убедительно продемонстрировал эффективность ГИБП у детей и подростков. Хотя ингибиторы фактора некроза опухоли a (ФНО a) этанерцепт и адалимумаб используются главным образом для лечения рефрактерного полиартикулярного варианта ЮИА, блокаторы интерлейкина 1 и 6 показали удовлетворительные результаты в лечении системного ЮИА. Абатацепт рассматривается как вариант лечения полиартикулярного ЮИА, когда болезнь-модифицирующие препараты и ингибиторы ФНО a неэффективны. Место ритуксимаба в лечении ЮИА до сих пор окончательно не определено. Однако, несмотря на достигнутый прогресс, терапия ГИБП по-прежнему не способна вызвать полное излечение. ГИБП потенциально обладают рядом серьезных побочных эффектов, среди которых тяжелые инфекции, а также возможность развития злокачественных новообразований и аутоиммунных процессов. Их применение требует тщательного мониторирования для того, чтобы рано выявить развитие серьезных побочных реакций и таким образом предотвратить неблагоприятный исход.
Похожие книги на litres.ru
Похожие темы научных работ по биотехнологиям в медицине , автор научной работы — Михельс Х., Никишина Ирина Петровна, Федоров Е. С., Салугина С. О.
The mechanisms of action of currently used genetic engineering biological agents (GEBAs) include inhibition of cytokines, interleukins, and T cells and depletion of B cells. GEBAs were originally accessible mainly for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis (JIA), including systemic-onset JIA (Still’s disease), which allowed one to do away with the long-term use of high doses of glucocorticoids or cytostatics. Since 2000, a number of randomized double-blind placebo-controlled and open-label pilot studies have convincingly demonstrated the efficacy of GEBAs in children and adolescents. Although the tumor necrosis factor-a (TNF-a) inhibitors etanercept and adalimumab are chiefly used to treat refractory polyarticular JIA, interleukin 1 and 6 blockers showed satisfactory results in treating systemic JIA. Abacept is regarded as a treatment option for patients with polyarticular JIA when disease modifiers and TNF-a inhibitors are ineffective. The place of rituximab in the management of JIA has not certainly defined so far. However, GEBA therapy cannot completely cure the disease as before despite the progress achieved. GEBAs have potentially a number of serious side effects, among which there are severe infections and there is a risk of developing malignancies and autoimmune processes. Their administration requires careful monitoring to reveal the early development of serious adverse reactions, thus preventing a poor outcome.
Текст научной работы на тему «Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита»
Х. Михельс1, И.П. Никишина2, Е.С. Федоров2, С.О. Салугина2
1Педиатрическая ревматологическая клиника, Гармиш Партенкирхен (Германия); Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
ГЕННО-ИНЖЕНЕРНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ЮВЕНИЛЬНОГО АРТРИТА
Контакты: Ирина Петровна Никишина irpetnik@yandex.ru
Механизмы действия используемых в настоящее время генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) включают ингибирование цитокинов, интерлейкинов и Т-клеток, а также деплецию В-клеток. Первоначально ГИБП были доступны главным образом для лечения рефрактерных вариантов ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), включая системный ЮИА (болезнь Стилла), что давало возможность отказаться от длительного использования высоких доз глюкокортикоидов или цитостатических препаратов. Начиная с 2000 г. ряд рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых и открытых пилотных исследований убедительно продемонстрировал эффективность ГИБП у детей и подростков. Хотя ингибиторы фактора некроза опухоли а (ФНО а) этанер-цепт и адалимумаб используются главным образом для лечения рефрактерного полиартикулярного варианта ЮИА, блокаторы интерлейкина 1 и 6 показали удовлетворительные результаты в лечении системного ЮИА.. Абатацепт рассматривается как вариант лечения полиартикулярного ЮИА, когда болезнь-модифицирующие препараты и ингибиторы ФНО а неэффективны. Место ритук-симаба в лечении ЮИА до сих пор окончательно не определено.
Однако, несмотря на достигнутый прогресс, терапия ГИБП по-прежнему не способна вызвать полное излечение. ГИБП потенциально обладают рядом серьезных побочных эффектов, среди которых тяжелые инфекции, а также возможность развития злокачественных новообразований и аутоиммунных процессов. Их применение требует тщательного мониторирования для того, чтобы рано выявить развитие серьезных побочных реакций и таким образом предотвратить неблагоприятный исход.
Ключевые слова: генно-инженерные биологические препараты у детей, ювенильный артрит, биологическая терапия ювенильного артрита
GENE ENGINEERING BIOLOGICAL THERAPY FOR JUVENILE ARTHRITIS
H. Michels’, I.P. Nikishina2, E.S. Fedorov2, S.O. Salugina2
1Rheumakinderklinik (Pediatric Rheumatology Clinic), Garmisch Partenkirhen (Germany);
2Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Contact: Irina Petrovna Nikishina irpetnik@yandex.ru
The mechanisms of action of currently used genetic engineering biological agents (GEBAs) include inhibition of cytokines, interleukins, and T cells and depletion of B cells. GEBAs were originally accessible mainly for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis (JIA), including systemic-onset JIA (Still’s disease), which allowed one to do away with the long-term use of high doses of glucocorticoids or cytostatics. Since 2000, a number of randomized double-blind placebo-controlled and open-label pilot studies have convincingly demonstrated the efficacy of GEBAs in children and adolescents. Although the tumor necrosis factor-a (TNF-а) inhibitors etanercept and adalimumab are chiefly used to treat refractory polyarticular JIA, interleukin 1 and 6 blockers showed satisfactory results in treating systemic JIA. Abacept is regarded as a treatment option for patients with polyarticular JIA when disease modifiers and TNF-а inhibitors are ineffective. The place of rituximab in the management of JIA has not certainly defined so far.
However, GEBA therapy cannot completely cure the disease as before despite the progress achieved. GEBAs have potentially a number of serious side effects, among which there are severe infections and there is a risk of developing malignancies and autoimmune processes. Their administration requires careful monitoring to reveal the early development of serious adverse reactions, thus preventing a poor outcome.
Key words: genetic engineering biological agents in children, juvenile arthritis, biological therapy for juvenile arthritis
Публикация данного обзора посвящается известному российскому педиатру, ученому международного уровня, одному из первооткрывателей эры доказательной медицины в педиатрической ревматологии, многолетнему руководителю детского отделения НИИР РАМН профессору Кузьминой Нине Николаевне в знак огромного уважения, благодарности за наставничество и признания ее заслуг в развитии международного сотрудничества детских ревматологов и детской ревматологии в целом.
После десятилетий стагнации применение так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в конце 90-х годов XX в. существенным образом изменило парадигму фармакотерапии хронических артритов как у взрослых, так и у детей. Этанерцепт (ЭТЦ) был первым ГИБП, зарегистрированным для лечения ювенильного ревматоидного артрита (США — май 1999 г., Европейский Союз — февраль 2000 г.). С этого времени на фармацевтическом рынке чуть ли не ежегодно стали появляться один или более новых ГИБП.
Каково отличие ГИБП от общепринятых антиревма-тических агентов? По химической природе они являются белками или же другими макромолекулами, специфически воздействующими на определенные этапы развития воспалительного процесса. Данный механизм действия включает блокирование цитокинов, таких как фактор некроза
опухоли а (ФНО а) и интерлейкины (ИЛ) 1, 6, подавление Т-клеточной активации и деплецию В-клеток.
Прочно вошедший в англоязычную литературу термин «biologics», или «biologics agents» (биологические агенты), может быть ложно истолкован. Не следует считать, что он означает «природно существующие молекулы». Скорее этим термином объединен класс медикаментов, включающий белковые молекулы, создаваемые с помощью технологий, «воспроизводящих» природные процессы, таких, например, как гибридомные технологии или с применением рекомбинантной ДНК [1, 2]. Номенклатура ГИБП может прямо указывать на их механизм действия, а также на их состав в отношении включения мышиного белка (табл. 1—3).
ГИБП обычно относятся к одному из трех типов (см. табл. 1, 2):
1. Вещества, почти идентичные соответствующим белкам человека. Такие молекулы получают с использованием
Обзорная характеристика ГИБП, используемых в настоящее время для лечения ювенильного идиопатического артрита (ЮИА)
Препарат Применение при ЮИА Литературный источник
показания регистрация пилотные контролируемые
Этанерцепт Полиартрит Увеит [13]
Адалимумаб Полиартрит ЕС, США [41]
Инфликсимаб Полиартрит Нет [45]
Анакинра Системный ЮИА Нет [24-28, б1 —бЗ, б5—б7]
Канакинумаб Системный ЮИА Нет [171]
Тоцилизумаб Системный ЮИА Полиартрит Япония [30]
Блокаторы активации Т-клеток
Абатацепт Полиартрит ЕС, США [9б]
Индукторы деплеции В-клеток
Ритуксимаб Системный ЮИА Нет [10б, 107]
Примечание. *— CAPS — Ciyopyrin-Assoeiated Periodie Syndromes (криопирин-ассоциированные периодические синдромы); Нд — нет данных.
ДНК-технологии. В качестве примера можно указать анакинру — растворимый антагонист рецепторов к ИЛ
1, который, однако, несколько отличается от естественного человеческого ИЛ 1РА, поскольку молекула ана-кинры не гликозилирована и имеет дополнительный единичный остаток метионина на Оконце.
2. Моноклональные антитела (АТ). Данная группа препаратов включает моноспецифические антитела (АТ), каждое из которых представлено совершенно идентичными молекулами, направленными к одному и тому же эпитопу «молекулы-мишени», поскольку продуцируются одним единым типом плазматических клеток. Практически моноклональные АТ производятся с помощью гибридомных технологий [3].
Номенклатура (виды) генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП)
Рецепторные структуры -eept
Адалимумаб, канакинумаб, цертолизумаб, голи-мумаб, инфликсимаб, ритуксимаб, тоцилизумаб
Абатацепт, этанерцепт, рилонацепт
Названия таких генерических препаратов, применяемых в клинической практике, содержат суффикс «-маб», производный от сокращения «Мопос1опа1 ЛпйВоёу» (см. табл.
2). Моноклональные АТ могут рассматриваться как метод специфического противодействия или блокады ряда веществ в организме человека или же целенаправленного
Номенклатура (виды) моноклональных антител
Тип моноклональных Состав молекулы Процент Инфикс Примеры
антител иммуноглобулина мышиного белка
Химерные Fe-фрагмент человеческий,
33 -кси- Инфликсимаб, ритуксимаб
Гуманизированные Fe-фрагмент и часть Fab-фрагмента
10 -зу- Цертолизумаб, тоцилизумаб
Полностью человеческие Вся молекула иммуноглобулина 0 -у- Адалимумаб, канакинумаб,
Примечание. Fab — Fragment antigen binding; Fe — Fragment erystallizable.
воздействия на определенные специфические типы клеток. Примерами подобных препаратов являются инфлик-симаб, адалимумаб, тоцилизумаб и ритуксимаб.
З. Рецепторные структуры. Это искусственно соединенные белки, получаемые с помощью ДНК-техноло-гий, обычно на основе природно-существующих рецепторов, которые соединяются с Fc-фрагментом иммуноглобулина G (IgG) [4]. Рецепторный фрагмент молекулы придает подобным структурам высокую специфичность, в то время как иммуноглобулиновый фрагмент обеспечивает стабильность всей молекулы и придает ей ряд других полезных с точки зрения фармакокинетики свойств. Названия таких генерических препаратов, применяемых в клинической практике, содержат суффикс «-цепт» (см. табл. 2). Примерами данных препаратов могут служить абатацепт, этанерцепт и рилонацепт.
В педиатрической ревматологии, несмотря на ряд специфических проблем, включающих «off labeb-статус ряда ГИБП для детей, значение этих новых медикаментов постоянно возрастает. В первую очередь мы получили препараты, способные эффективно лечить системный вариант ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) — болезнь Стилла — и полиартикулярный ЮИА тяжелого течения. В данной статье представлен короткий обзор ГИБП, используемых в настоящее время для лечения ЮИА.
ГИБП — ингибиторы цитокинов
Важная роль цитокинов в патогенезе ЮИА [5] привела к мысли использовать блокаторы цитокинов в лечении данного заболевания. Похоже, антицитокиновая терапия обеспечивает вполне удовлетворительные результаты и способна существенно улучшить прогноз даже при тех тяжелых формах ЮИА, при которых общепринятые терапевтические стратегии лечения часто не давали положительного результата. Ингибиторы ФНО а Роль ФНО а в развитии воспаления ФНО а — цитокин, участвующий в формировании системного воспалительного процесса [б, 7]. Первично он оказывает регулирующее воздействие на рост, выживаемость и функции клеток иммунной системы [8—10]. Биологические функции ФНО а включают индукцию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ 1 и б, равно как и самого ФНО а, увеличение подвижности лейкоцитов и их миграцию из кровеносного русла в ткани путем повышения проницаемости эндотелиального слоя кровеносных сосудов микроциркуляторного русла и усиления экспрессии молекул клеточной адгезии. ФНО а способен индуцировать гибель клеток путем апоптоза, обеспечивать запуск процессов воспаления, ингибировать канцерогенез и репликацию вирусов. Он играет очень важную роль в патогенезе ревматического воспаления, запуская каскад воспалительных и деструктивных процессов, в которые вовлечены остеокласты, синовиальные фибробласты и хондроциты, что приводит к развитию боли, отека, формированию костных эрозий и сужению суставной щели. Блокируя действие ФНО а, мы можем рассчитывать на инактивацию вышеуказанных процессов. К семейству ингибиторов ФНО а относятся следующие препараты: этанерцепт, адалимумаб, инфли-ксимаб, цертолизумаб и голимумаб.
Этанерцепт (торговое название Энбрел)
Этанерцепт (ЭТЦ) — соединенный белок, состоящий из двух рецепторов ФНО а (рФНО 2/75) с добавлением Fc-фрагмента человеческого IgG 1. Таким образом, он состо-
ит из человеческих компонентов, но в целом представляет собой искусственную молекулу, не существующую в природе. ЭТЦ связывается с молекулой ФНО а, блокируя таким образом ее взаимодействие с рецепторами на клеточной поверхности. В отличие от антител к ФНО а, таких как инфликсимаб (ИФ) или адалимумаб (АДА), ЭТЦ не способен нейтрализовать ФНО а, находящийся в связанном с рецептором состоянии. Кроме того, АТ к ФНО а способны лизировать клетки, вовлеченные в процесс воспаления, тогда как молекула ЭТЦ, созданная на основе рецептора к ФНО а, по-видимому, не обладает этим свойством [11]. Хотя клиническое значение подобных различий полностью не установлено, оно может объяснять ряд отличий в действии этих агентов в плане как развития терапевтического эффекта, так и формирования побочных реакций. Является бесспорным факт, что ЭТЦ, воспроизводя ингибирующий эффект природно существующих растворимых рецепторов к ФНО (ррФНО), отличается от них. Будучи соединенным белком, в отличие от простых рФНО, ЭТЦ обладает более продолжительным периодом полужизни в крови (период полувыведения после подкожного введения при ревматоидном артрите составляет около 70—130 ч) [12] и, следовательно, отличается более выраженным и длительно существующим эффектом по сравнению с естественными ррФНО. Он начинает действовать вскоре после инъекции, однако клинически это проявляется примерно через 2—3 нед или даже ранее.
Этанерцепт: дозирование и применение
ЮИА (США): дети 2—17 лет, подкожное введение.
Дважды в неделю в дозе 0,4 мг/кг массы тела.
Доза вводится с интервалом 72—96 ч дважды; максимальная доза 25 мг.
Альтернативный вариант: 1 раз в неделю [7]; доза 0,8 мг/кг/нед; максимальная доза 50 мг/нед (максимальное количество препарата, вводимое в одно место инъекции, — 25 мг). ЮИА (Европейский Союз), полиартикулярный ювенильный артрит (Россия): дети 4 лет и старше — 2 раза в неделю в дозе 0,4 мг/кг с интервалом 72—96 ч; максимальная доза 25 мг.
Клинические исследования этанерцепта
ЭТЦ был первым ГИБП, разрешенным к применению при ЮИА (США — 1999 г., Европейский Союз — 2000 г.) [11]. Основанием для выдачи разрешения послужили результаты рандомизированного контролируемого исследования, проведенного на 69 пациентах с ЮИА [13]. В период плацебоконтролируемой фазы (дизайн «с выбыванием») у 21 (81%) из 26 пациентов, получавших плацебо, развилось обострение, при том что среди продолжавших получать ЭТЦ число пациентов с обострением составило 7 (28%) из 25 пациентов (р 2 лет; приемлемая безопасность
Lovell D.J. [15] З2 OLE2 Сохранение клинического улучшения
et al. >4 лет; приемлемая безопасность
Lovell D.J. [1б] 2б OLE2 Сохранение клинического улучшения
et al. >8 лет; приемлемая безопасность
Quartier P. [20] б1 Open label Системный ЮИА:
et al. высокая частота неэффективности
Примечание. 1 — рандомизированное контролируемое испытание с выбыванием;
2 — исследование с продленной открытой фазой; З — этаиерцепт. * — № литературного источника.
После 10-летнего периода применения у детей ЭТЦ продолжает играть важную роль в лечении ЮИА.
Показанием к его назначению служит полиартикулярный вариант заболевания тяжелого или средней тяжести течения в случае неэффективности терапии метотрексатом (M’l’) или же невозможности применения указанного препарата из-за развития побочных реакций. Комбинация с MТ может быть более эффективна, чем изолированное применение ЭТЦ, но это пока не доказано в клинических исследованиях [19]. ЭТЦ менее эффективен при системном ЮИА [20—2З], в то время как другие ГИБП (ингибиторы ИЛ 1р и б) могут быть средствами выбора при данной форме заболевания [24—З0].
Данные в отношении эффективности при ревматоидном увеите противоречивы. У отдельных пациентов может быть достигнуто существенное улучшение Б течении увеита на фоне лечения ЭТЦ, тогда как у других пациентов возможно отсутствие эффекта, развитие обострения увеита или даже появление первой манифестации увеи-та у пациентов, ранее его не имевших [20, З1—З9]. Согласно постмаркетинговым данным, в целом начиная с февраля
2009 г. примерно 1З 850 детей были пролечены ЭТЦ, что составило приблизительно 44 б00 пациенто-лет.
Адалимумаб (АДА) представляет собой полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО а, которые, связываясь с ФНО а в организме человека, препятствуют таким образом связыванию указанной молекулы с соответствующим рецептором, чем предотвращают развитие последующего цитокин-опосредованного воспалительного процесса [7]. В результате этого взаимодействия происходит уменьшение продукции провоспали-тельных цитокинов, таких как ИЛ 1 и б, ограничение миграции лейкоцитов и экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках и лейкоцитах. АДА также ограничивает активацию и, соответственно, функциональную активность нейтрофилов и эозинофилов. Он также ограничивает продукцию энзимов тканевой деградации синовиоцита-ми и хондроцитами. Кроме того, in vitro АДА в присутствии комплемента лизирует клетки, экспрессирующие на своей поверхности ФНО а. Период полувыведения препарата составляет около 2 нед (от 10 до 20 дней).
Адалимумаб: дозирование и применение
ЮИА (США): дети 4 лет и старше.
При массе тела от 15 до З0 кг — 20 мг подкожно 1 раз в 2 нед; у детей с массой тела более З0 кг — 40 мг подкожно
ЮИА (Европейский Союз), полиартикулярный ювенильный артрит (Россия): дети и подростки 1З лет и старше — 40 мг подкожно 1 раз в 2 нед (у детей младше 1З лет не разрешен).
Клинические испытания адалимумаба
Выполнено одно международное РКИ — «З2-недель-ное рандомизированное контролируемое исследование с
выбыванием, с 16-недельной предшествующей открытой фазой и последующей 104-недельной открытой фазой пролонгированного наблюдения», в которое был включен 171 пациент с ЮИА в возрасте 4—17 лет [41]. После предшествующей открытой фазы 133 из 171 исходно включенного пациента были рандомизированы в 32-недельную двойную слепую плацебоконтролируемую фазу:
а) из 75 пациентов, продолжавших получать МТ, после рандомизации 37 получали плацебо и 38 — АДА в дозе 24 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 нед;
б) из 58 пациентов, не получавших МТ (или другие базисные противовоспалительные препараты — БПВП), 28 после рандомизации получали плацебо и 30 — АДА в дозе 24 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 нед. Среди пациентов, не получавших МТ, обострение отмечалось у 13 (43%) из 30 пациентов, леченных АДА, и у 20 (71%) из 28 детей, получавших плацебо (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Ревматоидный артрит, болезнь Стилла у взрослых: 100 мг подкожно 1 раз в день ежедневно примерно в одно и то же время.
Системный ЮИА (применение «off label», так как зарегистрированные показания отсуствуют): 1—2 (3) мг/кг массы тела в сутки подкожно (максимальная доза 100 мг/сут). Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) (применение «off label»): 1—2 мг/кг массы тела в сутки.
Клинические исследования анакинры
До появления анакинры не было эффективного лечения системного ЮИА за исключением высоких доз глюко-кортикоидов (ГК) или цитостатиков, применение которых ассоциировалось с такими серьезными побочными реакциями, как ятрогенный (медикаментозный) синдром Иценко—Кушинга, задержка роста, серьезные инфекции, бесплодие или развитие рака [59, 60]. Между тем в значительном числе пилотных исследований эффективность анакинры была впечатляюще высокой [24—27, 61—67]. Было выполнено одно рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование у пациентов с системным ЮИА, но окончательные его итоги пока не подведены [28]. Оказалось, что у пациентов с полиартикуляр-ным ЮИА анакинра не отличалась от плацебо, как это было продемонстрировано в одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [68].
Несмотря на то что использование анакинры по зарегистрированным показаниям при РА у взрослых в условиях обычной клинической практики обнаружило несколько разочаровывающие результаты [69], его хорошая эффективность стала весьма очевидной у пациентов с такими системными воспалительными заболеваниями, как болезнь Стилла у взрослых и детей (системный ЮИА), наследственные аутовоспалительные синдромы (криопирин-ассоцииро-ванные периодические синдромы — CAPS; дефицит ИЛ 1РА — DIRA) или синдром Шнитцлера [70—79]. Таким образом, незарегистрированное применение анакинры у пациентов с болезнью Стилла взрослых (БСВ) и системным ЮИА в случае недостаточного ответа на ГК или потребности в их неадекватно длительном приеме, обусловленными неэффективностью БПВП (как правило, МТ), вошло в клиническую практику. CAPS были включены в дополнительные показания для терапии блокаторами ИЛ 1.
Рилонацепт (Rilonacept; торговое название Arcalyst)
Рилонацепт — димерный соединенный белок, состоящий из экстрацеллюлярного лиганд-связывающего домена рецептора к ИЛ 1 и добавочного белка к рецептору ИЛ 1, соединенного с Fc-фрагментом человеческого IgG1 (см. табл. 2). Это уменьшает воспаление за счет связывания
ИЛ 1а (частичного связывания ИЛ 1 и ИЛ 1PA), тем самым препятствуя его взаимодействию с рецепторами на поверхности клеток. В соответствии с имеющимися литературными данными [80—83], в США рилонацепт одобрен в статусе орфанного препарата («orphan drug») для лечения CAPS (семейный холодовой аутовоспалительный синдром — FCAS; Макла—Уэльса синдром — MWS), исключая CINCA/NOMID-синдром (хронический воспалительный неврологический кожный артикулярный / мультисистем-ное воспалительное заболевание с неонатальным началом), с февраля 2008 г. Этот препарат не имеет зарегистрированных показаний для лечения ЮИА.
Канакинумаб (Canakinumab; торговое название Ilaris)
Канакинумаб — человеческие (см. табл. 3) анти-ИЛ 1р моноклональные антитела, которые нейтрализуют биологическую активность ИЛ 1р. Препарат одобрен FDA и EMEA для лечения CAPS в июне 2009 г. и в октябре 2009 г. соответственно. Он отличается от других представителей семейства ИЛ 1. Подкожное лечение канакинумабом однократно каждые 8 нед ассоциировалось с быстрым исчезновением симптомов у большинства пациентов с CAPS [84]. Во II фазе РКИ 13 из 23 пациентов с системным ЮИА ответили на канакинумаб, 4 из 13 достигли статуса ремиссии (отсутствие активного артрита, лихорадки, нормальный уровень СРБ, отсутствие активности заболевания по мнению врача). Наблюдалось 2 серьезных нежелательных явления (1 — гастрит с язвенным кровотечением, 1 — инфицирование вирусом Эпштейна-Барр). В связи с этими вполне позитивными результатами в настоящее время проводится международное плацебоконтролируемое, двойное слепое исследование, первые успешные результаты которого докладывались на Европейском ревматологическом конгрессе в 2010 г.
ИЛ 6 — многофункциональный интерлейкин, секре-тируемый Т-клетками, макрофагами и другими типами клеток. Он вызывает много эффектов, относящихся к системному ревматическому воспалению [85]. Кроме того, он является связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом. Среди других функций ИЛ 6 — способность активировать Т- и В-клетки, стимуляция острофазового ответа с повышением уровня сывороточного амилоида А (SAA), СРБ и гепсидина, индукция тромбоцитоза, активация остеокластов. При системном ЮИА уровни сывороточного ИЛ 6 коррелируют с суставным синдромом, лихорадкой, тромбоцитозом, остеопорозом и задержкой роста [86, 87]. Эффекты ИЛ 6 передаются через комплекс рецепторов, который является белковым комплексом, состоящим из мембранных и растворимых ИЛ 6-рецепторов подъеди-ниц (ИЛ 6P=CD126) и сигнал-передающего фрагмента рецептора к ИЛ 6 гликопротеина 130 (gp130=CD130). Три протеина: ИЛ 6, CD126 и CD130 — объединены в форме гексо-мерного комплекса, который передает сигналы к информационным молекулам нижележащего уровня [88—90].
Тоцилизумаб (Tocilizumab; торговое название Актемра или Po-Актемра)
Тоцилизумаб (ТЦЗ) — гуманизированные (см. табл. 3) моноклональные антитела к человеческому ИЛ 6-рецептору. Установлено, что через одновременное подавление мембрано-связанной и растворимой формы ИЛ 6Р обеспечивается специфичная ингибиция действия ИЛ 6 [91]. ТЦЗ одобрен в 2009 г. в странах Европейского Союза и в Российской Федерации в комбинации с МТ для лечения тяже-
лого активного РА, если лечение двумя БПВП и/или ингибиторами ФНО а было неэффективным. Одобрение в США для тех же показаний было получено лишь в январе
2010 г. В Японии ТЦЗ был одобрен для лечения болезни Кастлемена в 2005 г. и для лечения РА и ЮИА (системного и полиартикулярного) в апреле 2008 г.
Тоцилизумаб: дозирование и применение
У взрослых больных РА: 8 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии с интервалом в 4 нед.
Системный ЮИА (незарегистрированное показание):
8 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии с интервалом в 4 (или 2) нед
Клинические исследования тоцилизумаба
Эффективность ТЦЗ при лечении системного ЮИА была показана в открытых исследованиях [92, 9З] и в рандомизированном плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании [30]. В начальной открытой фазе этого исследования 5б японских пациентов с системным ЮИА (возраст 2—19 лет; длительность 4,5±3,б года) получали ТЦЗ 8 мг/кг массы тела каждые 2 нед. Для включения в 12-недельную двойную слепую плацебоконтролируемую фазу исследования было необходимо иметь улучшение ACRpedi 30 и уровень СРБ в сыворотке 5 мг/л. 13 из 5б пациентов ответили на терапию недостаточно, в то время как 43 пациента соответствовали показателям ответа. Из
4З пациентов 20 были рандомизированы получать ТЦЗ, 2З получали плацебо. На первичных конечных точках было отмечено сохранение улучшения по критериям ACRpedi 30 и сывороточного уровня СРБ 5 мг/л. 4 (17%) из 23 пациентов из группы плацебо и 1б (80%) из 20 пациентов, получавших ТЦЗ, завершили эту фазу исследования (p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Абатацепт (Аbatacept; торговое название Оренсия)
Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA4) — натуральный (естественно встречающийся) белок, который представлен на поверхности Т-кле-ток в течение нескольких часов или дней после полной Т-клеточной активации и способен к связыванию с CD80/86 на АПК с большим родством, чем CD28. Связывание CTLA4 с CD80/86 обусловливает обратный механизм, приводящий к Т-клеточной деактивации [95]. Аналогичный эффект имеет абатацепт (АБЦ), растворимый смешанный белок, который сцепляет экстрацеллюлярный домен человеческого СТЬА-4 с модифицированным Fc-фрагментом человеческого IgG1 (СТГА4-^) (см. табл. 1, 2). Поскольку только CD28-белок на поверхности клетки присутствует лишь у 50% CD8-позитивных Т-клеток (цитотоксические Т-клетки) и более чем у 90% CD4-позитивных Т-клеток (Т-хелперы), АБЦ воздействует преимущественно на Т-хелперы. Период полувыведения АБЦ составляет 8—25 дней. В апреле 2008 г. препарат был одобрен FDA для лечения средне- и высокоактивного ЮИА и может быть использован в качестве монотерапии или в комбинации с МТ В странах Европейского Союза АБЦ одобрен для лечения РА, рефрактерного к БПВП и с неэффективностью по крайней мере одного из ингибиторов ФНО . В начале 2010 г. АБЦ получил одобрение ЕМЕА для лечения полиартикулярного ЮИА, рефрактерного к БПВП и по крайней мере одному из ингибиторов ФНО. В России применение по зарегистрированным показаниям «ювенильный артрит с множественным поражением суставов» стало возможным с конца 2009 г., причем без обязательного условия неэффективности предшествующей терапии ингибиторами ФНО.
Абатацепт: дозирование и применение (США, Европа, Россия)
Внутривенное введение в течение 30 мин: детям 6 лет и старше с массой тела 75 кг: доза в соответствии с массой тела (максимальная 1000 мг): 75—100 кг — 750 мг; >100 кг — 1000 мг.
Повторные инфузии через 2 и 4 нед после первой, затем каждые 4 нед.
Клинические исследования абатацепта
В рандомизированное двойное слепое плацебоконт-ролируемое исследование АБЦ вошло 190 пациентов с по-лиартикулярным ЮИА [96, 97]. Пациенты с системным ЮИА (с текущими системными проявлениями) не включались. Исследование проводилось по традиционному для педиатрической ревматологии дизайну (с выбыванием во второй фазе исследования) и состояло из 4-месячной открытой вводной фазы, 6-месячной двойной слепой плацебоконтро-
лируемой фазы и третьей продолжительной открытой фазы. Из 190 пациентов исследование закончили только 80 вследствие различных причин (74 — неэффективность АБЦ, 31 — «неэффективность» в группе плацебо, 1 — неблагоприятные реакции, 2 — отзыв информированного согласия, 1 — выбывание из-под наблюдения, 1 — другие причины). В открытый 4-месячный вводный период исследования были включены 190 пациентов, завершили его 170 (89,5%) пациентов. На 113-е сутки положительный клинический ответ (30% улучшение по критериям АСИред) наблюдался у 123 (64,7%) пациентов; при этом 50, 70 и 90% улучшение достигнуто у 49,5; 28,4 и 12,6% пациентов соответственно. Состояния ремиссии заболевания достигли 24 (12,6%) пациента. Примечательно, что более высокие, статистически достоверные (р 70% пациентов достигли улучшения по критерию АСИр^1 70. В группе пациентов, у которых эффекта терапии в течение первой фазы не наблюдалось, этот показатель составил приблизительно 40%. Эти данные могут свидетельствовать о возможности потенцирования эффекта препарата при многомесячном его применении. Нежелательные явления отмечены у 23 (15%) из 153 пациентов, среди них серьезные инфекции и острые инфузи-онные реакции имели по 5 пациентов. У 1 ребенка в процессе лечения был диагностирован рассеянный склероз.
В литературе описаны наблюдения успешного лечения увеита у 16-летней девочки с ЮИА/псориатическим артритом [98].
Наличие АБЦ в арсенале детского ревматолога увеличивает терапевтические возможности в лечении ЮИА. С точки зрения безопасности опыт применения этого препарата представляется пока небольшим.
Роль В-клеток в воспалении
В-лимфоциты играют важную роль в подавлении воспаления при ревматических заболеваниях [99, 100]. Основными функциями В-клеток являются выработка антител (после их трансформации в плазматические клетки), действие в качестве антиген-презентирующих клеток, которые активируют Т-клетки с последующей трансформацией в В-клетки памяти [101]. Они обеспечивают регуляцию дендрит-
ных клеток и Т-клеточной функции посредством продукции цитокинов [102]. У пациентов с РА В-клетки присутствуют в синовии, где они окружены Т-клетками в фолликулоподобных структурах. Терапевтическая эффективность В-клеточ-ной деплеции при РА анти-СД20 моноклональным антителом ритуксимабом иллюстрирует важность В-лимфоцитов в патогенезе этого заболевания [101, 102].
Ритуксимаб (Rituximab; торговое название в США — Ритуксан, в Европе — Mабтера)
Ритуксимаб ^!M) — химерное (см. табл. 3) анти-CD20 антитело, которое имеет высокое сродство к CD20 [103]. CD20 экспрессируется на поверхности мембраны пре-В-лимфоцитов и зрелых лимфоцитов. Связывание PТM с CD20-антигеном препятствует активации и дифференциации В-клеток. Стволовые гемопоэтические клетки, про-В-лимфоциты (более ранняя стадия дифференцировки, чем пре-В-лимфоциты) и плазматические клетки не экспрессируют CD20. Это позволяет осуществить специфическую элиминацию В-клеток без нарушения воспроизводста В-лимфо-цитов из стволовых клеток и про-В-лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов плазматическими клетками. Таким образом, короткие курсы лечения PТM не оказывают влияния на уровень сывороточного иммуноглобулина. Однако, так как плазматические клетки постоянно происходят из активированных В-клеток, длительное лечение анти-CD20 антителами в конечном итоге снижает уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. После инфузии PТM наблюдается быстрая и устойчивая деплеция циркулирующих и тканевых В-клеток. Было установлено, что у пациентов с РА среднее конечное время полураспада PТM составляет 19 дней. PТM может определяться в сыворотке в продолжение З—б мес после проведенного лечения. Восстановление В-клеток начинается через б мес после завершения полного курса лечения, а средние уровни В-клеток возвращаются к нормальным значениям в течение 12 мес после завершения терапии [103]. PТM одобрен для лечения среднетяжелого и тяжелого активного РА в комбинации с M! (США, Европейский Союз, Россия). Является препаратом «off label» для лечения ЮИА.
Ритуксимаб: дозировка и применение
Взрослые при РА: внутривенная инфузия 1000 мг ритук-симаба в 1-й и 15-й дни; рекомендуется премедикация с ГК (метилпреднизолон 100 мг внутривенно) перед каждой инфузией ритуксимаба.
Клинические исследования ритуксимаба
Имеется небольшое количество исследований или описаний случаев лечения PТM системного или полиартикулярного ЮИА с положительными результатами [104—107]. Сообщалось об аналогичных наблюдениях и у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани [108—114]. Препарат вводился в дозе 375 мг/м2 двукратно с интервалом в 2 нед или по так называемой онкологической схеме 4-кратно с интервалом в 1 нед. Рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований PТM у детей не выполнялось.
Вследствие отсутствия РКИ и недостаточного опыта использования PТM при ЮИА место этого агента в лечении ЮИА пока не определено. Кроме того, в равной мере для тяжелых случаев полиартрита, или для системного варианта ЮИА, или для резистентного к лечению ревматоидного увеита имеется хороший выбор других средств, та-
ких как ингибиторы ФНО или ИЛ 1 и 6. Следует отметить, что для лечения РА и других ревматических заболеваний проводятся клинические исследования третьей фазы новых моноклональных анти-CD20 антител, таких как окре-лизумаб или офатумумаб, развивается несколько новых направлений анти-В-клеточной терапии, включая ингиби-цию В-клеточной активации или модуляции сигнализации В-клеточного рецептора [115].
Проблемы применения ГИБП у детей с ЮИА
Применение ГИБП в педиатрической ревматологии сопряжено с рядом сложностей, среди которых выделяют три вида проблем: побочные эффекты, проблемы рутинного применения этих препаратов и высокая стоимость лечения (затраты).
Равно как и при приеме любых других препаратов, во время лечения ГИБП могут отмечаться желательные и нежелательные явления. К числу наиболее часто наблюдаемых побочных эффектов относятся кожные реакции в месте подкожной инъекции (этанерцепт, адалимумаб, анакинра). Реакции в месте введения чаще всего наблюдаются в течение первого месяца лечения и сохраняются в течение 3—5 дней, но иногда они могут приводить к необходимости прерывания терапии. Возможную опасность представляют острые и отсроченные инфузионные реакции на ГИБП с внутривенным способом введения (инфликсимаб, тоцили-зумаб, абатацепт) [116, 117].
Здесь мы не можем привести весь спектр возможных нежелательных явлений на фоне применения ГИБП, так как это требует предоставления специальной расширенной информации по безопасности для каждого соответствующего агента. Но даже от специальной информации по лекарствам, имеющейся у фармкомпаний, мы не можем ожидать исчерпывающих данных обо всех возможных побочных реакциях, поскольку с момента изобретения ГИБП в конце 90-х годов XX в. или начале 2000-х годов прошло сравнительно немного времени. Кроме того, изящного дизайна 20- или 32-недельные двойные слепые исследования с относительно малыми выборками пациентов, которые необходимы для оценки эффективности ГИБП, не способны выявить редкие, но потенциально серьезные побочные эффекты. Наличие созданных на добровольной основе при поддержке фармацевтических компаний регистров пациентов, получающих ГИБП, делает возможным выявление более широкого спектра нежелательных эффектов [118]. Кроме того, долгосрочную безопасность ГИБП необходимо интенсивно мониторировать с помощью продолжающихся постмаркетинговых исследований.
ГИБП «вмешиваются» в специфические процессы иммунной системы, которые развивались на протяжении миллионов лет эволюции для защиты от угроз со стороны окружающей среды, например, инфекций, или от опасности развития опухолей. В результате эволюции сформировалась оптимально спроектированная система защиты человеческого организма против любой микробиологической угрозы извне или изнутри. Вследствие длительного и сложного филогенеза нашей иммунной системы ее регулирование является очень непростым и к настоящему времени расшифровано лишь частично. Как следствие, практически невозможно предсказать точно, к какому эффекту приведет специфическое ингибирование цитокинов или иммунных клеток. Было бы на самом деле удивительным, если бы ят-рогенное торможение важных звеньев иммунологически
опосредованного воспаления, которое является чрезвычайно эффективным и предназначено для нашей защиты, осталось без негативных последствий, т. е. нежелательных явлений. Основные проблемы связаны с серьезными инфекциями, развитием злокачественных опухолей и индукцией вторичных аутоиммунных заболеваний. Таким образом, из широкого спектра неблагоприятных явлений ГИБП эти три аспекта проблемы безопасности требуют обсуждения. Поскольку опыт применения при ЮИА ГИБП, отличных от ингибиторов ФНО, до сих пор невелик, основное внимание следует уделить анти-ФНО препаратам.
В соответствии с имеющимся к настоящему моменту опытом использования ГИБП у пациентов с ЮИА, который был извлечен из плацебоконтролируемых исследований, в том числе их неконтролируемых фаз, из специальных регистров разных стран, серьезные инфекции наблюдаются нечасто, но имеют значение [30, 41, 119, 120]. К примеру, в расширенном исследовании, в результате которого этанерцепт был разрешен к применению для ЮИА, D.J. Lovell и соавт. описали 10-летнюю девочку, у которой после двухлетнего лечения ЭТЦ с M! развились сепсис, ДВС-синдром и фульминантная пурпура. Как следствие этих проблем развилась сухая ишемическая гангрена левой ноги и в последующем была выполнена ампутация [14]. Также вызывают обеспокоенность сепсис, туберкулез и оппортунистические инфекции. Поскольку блока-торы ФНО а, особенно моноклональные антитела (ИФ, АДА, голимумаб), препятствуют образованию гранулемы, они могут активировать латентный туберкулез [121], поэтому до и во время такого лечения необходим скрининг на туберкулез [122—124]. FDA США призывает к бдительности медицинского персонала в плане риска оппортунистической грибковой инфекции у пациентов, получающих какие-либо из разрешенных к применению анти-ФНО препаратов [125, 12б].
Инфекции также являются серьезной проблемой при лечении анакинрой, ТЦЗ, PТM и АБЦ [30, б8, 9б, 127, 128]. При лечении PТM отмечено развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии вследствие JC-вируса [103]. Это наблюдение заставило FDA вынести предупреждение (так называемое boxed warning) [129]. Самым лучшим способом для преодоления этих проблем является их своевременное выявление на основе тщательного, регулярного контроля со стороны педиатра-ревмато-лога и соглашение с пациентом или родителями о том, что любые тревожные признаки или симптомы, такие как немотивированная лихорадка, должны побудить их немедленно предупредить врача.
Из-за механизма действия ГИБП, учитывая целевое торможение некоторых иммунологических этапов или иммунных клеток, увеличение числа злокачественных новообразований является предметом настороженности в ранние сроки после введения этих агентов [130]. Кроме того, новые данные о повреждении ДНК и ее восстановлении демонстрируют повышенный по сравнению с нормальными детьми базальный уровень повреждения ДНК у больных ЮИА, который при лечении этанерцептом имеет тенденцию к нарастанию [131].
Имеющиеся разрозненные данные по долгосрочному наблюдению пациентов с ЮИА в соответствии с клиническим опытом не обнаруживают нарастания базального уровня злокачественных новообразований у пациентов с ЮИА, что было найдено у взрослых пациентов с РА [132—13б].
Злокачественные новообразования при лечении ингибиторами ФНО у детей (по сообщениям Food and Drug Administration, США; n=48) [141]
Тип злокачественного новообразования Число больных
Источник статьи: http://cyberleninka.ru/article/n/genno-inzhenernaya-biologicheskaya-terapiya-yuvenilnogo-artrita