Ревматоидный артрит и хронические вирусные гепатиты: проблемы и перспективы
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) в настоящее время представляют собой серьезную медико–биологическую и социальную проблему для всего человечества. Основными причинами, определяющими их актуальность, являются: а) высокая заболеваемость, б) нередкое развитие цирроза и первичного рака печени и, как следствие, нарастание летальности, в) значительные экономические потери, обусловленные необходимостью выделения огромных средств на лечение и профилактику этих инфекций.
В современной ревматологии проблема ХВГ, как и инфекционной патологии в целом, представляется весьма значимой. Хорошо известно о наличии так называемых «внепеченочных» (клинических и лабораторных) проявлений ХВГ, которые развиваются в 20–70% случаев и часто встречаются в ревматологической практике (артриты/артралгии, васкулит, феномен Рейно, синдром Шегрена, криоглобулинемия, наличие ревматоидного фактора и антиядерных антител в сыворотке крови и др.).
С другой стороны, несомненного внимания заслуживает проблема ХВГ как коморбидной инфекции, особенно при системных заболеваниях соединительной ткани. Указанное обстоятельство обусловливает необходимость модификации тактики лечения пациентов, получающих антиревматическую терапию, особенно цитостатики и современные генно–инженерные биологические препараты (ГИБП). При этом возникает необходимость внесения определенных корректив в схемы применения противовирусных препаратов, назначаемых с терапевтической и/или профилактической целью.
Цель настоящей статьи – представить данные о значении хронических коморбидных инфекций, вызванных вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV) у больных ревматоидным артритом (РА).
Хронический вирусный гепатит В (ХГВ)
Приблизительно треть населения Земли имеют маркеры перенесенной HBV–инфекции и около 350 млн человек из них – маркеры текущей хронической HBV–инфекции, отличающейся широким спектром клинических вариантов и исходов заболевания.
Вирус HBV относится к ДНК–содержащим вирусам из семейства Hepadnaviridae. Оболочка его состоит из фосфолипидного двойного слоя, в который погружены частицы поверхностного антигена, состоящие из нескольких сотен молекул белка, гликопротеидов и липопротеидов. Внутри HBV находится нуклеокапсид или ядро (core), имеющее форму икосаэдра, содержащее геном HBV, концевой белок и фермент ДНК–полимеразу. ДНК HBV включает 4 гена, представленные ниже [1].
S–ген кодирует поверхностный («австралийский») антиген оболочки – HBsAg. С–ген (core–ген) кодирует белок нуклеокапсида – так называемый сердцевинный Ag (HBсAg). В core–гене выделяют pre core – зону, кодирующую pre core – полипептид, который модифицируется в растворимую форму и секретируемый в кровь белок – HBeAg (маркер репликации вируса). Инфицирование pre core мутантным HBV приводит к снижению или полному прекращению продукции HBeAg. Селекция HBeAg–негативных штаммов влечет за собой трансформацию HBeAg–позитивной формы хронического гепатита В в HBeAg–негативную. Больные хроническим HBeAg–отрицательным гепатитом В хуже реагируют на терапию противовирусными препаратами.
Ген Р кодирует ДНК–полимеразу HBV. Ген Х кодирует белок, играющий важную роль в развитии первичного рака печени у HBV–носителей.
Против каждого HBV–антигена в макроорганизме вырабатываются антитела. В клинической практике выявление антигенов и антител используют для диагностики ХГВ, определения стадии процесса, прогноза, оценки эффективности терапии, определения показаний к вакцинации и ревакцинации.
В ходе естественного течения хронической HBV–инфекции выделяют несколько фаз, характеризующихся присутствием или отсутствием в крови больного HBeAg, степенью активности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ) и уровнем виремии, а также гистологической картиной заболевания [2]. Соответственно фазам течения хронической HBV–инфекции диагноз у пациента формулируется в конкретный момент времени. При этом необходимо учитывать возможность перехода одной фазы в другую.
В течении ХГВ возможны прекращение продукции HBeAg (как спонтанное, так и под влиянием лечения) и стойко регистрируемое наличие антител к данному антигену (HBeAb) – так называемая «сероконверсия» по HBeAg. Она характеризуется очень низкими или даже неопределяемыми концентрациями ДНК HBV, нормализацией активности АлАТ и аспарагиновой (АсАТ) трансаминаз и положительной динамикой морфологических изменений в ткани печени. Исчезновение HBsAg и сероконверсия с формированием HBsAb могут развиваться спонтанно у 1–3% больных в год, обычно после нескольких лет стойко отрицательного теста на ДНК HBV в сыворотке крови [3]. В таблице 1 отражены основные лабораторные и морфологические характеристики, позволяющие диагностировать фазу течения хронической HBV–инфекции и вариант ХГВ.
Неактивное носительство HBsAg – самая частая форма хронической HBV–инфекции, которая выявляется у 60–70% больных, имеющих HBsAg в крови. Характеризуется стойко нормальным уровнем трансаминаз, отсутствием HBeAg и наличием HBeAb в сыворотке крови, низким уровнем виремии (ДНК HBV в сыворотке крови менее 2000 МЕ/мл или менее 10 000 копий/мл), минимальными признаками активности процесса по данным биопсии печени (индекс гистологической активности менее 6 баллов по шкале Knodell или Ishak). Данная категория больных имеет благоприятный прогноз, т.е. очень низкий риск прогрессирования заболевания и развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы, печеночной летальности.
Латентная HBV–инфекция – это состояние, при котором в отсутствие HBsAg в сыворотке единственными маркерами вирусной инфекции являются антитела к антигенам вируса, прежде всего «изолированные» HBcAb класса IgG (суммарные) при наличии вируса гепатита В в ткани печени и очень низкой сывороточной концентрации HBV–ДНК.
Под воздействием иммуносупрессивной терапии больной из статуса неактивного носительства HBsAg или латентной HBV–инфекции может перейти в фазу реактивации, которая характеризуется повышением уровня ДНК HBV в сыворотке с последующим нарастанием АлАТ, отражающим острое печеночно–клеточное повреждение. Реактивация HBV–инфекции в большинстве случаев развивается вслед за прекращением иммуносупрессивной терапии, однако может появиться и во время лечения. Как правило, обострение развивается в срок от 4 до 36 нед. от начала терапии (в среднем через 16 нед.).
Большинство авторов оценивают реактивацию HBV–инфекции на основании вирусологического мониторинга, так как клинические признаки острого гепатита, как правило, появляются спустя 1–11 нед. после роста виремии, у ряда больных отмечается бессимптомное течение реактивации. Кроме того, у части больных ДНК HBV может снижаться и даже не обнаруживаться в период нарастания АлАТ сыворотки. Поэтому мониторинг ДНК HBV проводится в динамике высокочувствительными ПЦР–методами. Ряд исследователей предлагают рассматривать в качестве признака реактивации 5–кратное повышение АлАТ, другие учитывают нарастание АлАТ в 3 раза от первоначального уровня.
Большинство авторов оценивают следующие признаки:
• развитие гепатита с повышением уровня ДНК HBV сыворотки более чем на один log 10 копий/мл от исходного уровня;
• абсолютное увеличение вирусной нагрузки свыше 6 log 10 копий/мл;
• появление ДНК HBV в сыворотке при ее отрицательном значении до начала химиотерапии.
Таким образом, оценка вирусной нагрузки и уровня АлАТ сыворотки в динамике являются ключевыми в диагностике и мониторинге реактивации. Безусловно, биопсия печени позволяет получить дополнительную важную информацию, провести дифференциальный диагноз с другими причинами ее поражения и выявить гистологические признаки HBV–инфекции.
Курация больных ревматическими заболеваниями (РЗ) в целом и РА в частности в рамках хронической HBV–инфекции представляется весьма актуальной клинической проблемой. Так, по данным литературы последних 3 лет, частота HBV–носительства среди больных РА и спондилоартропатиями колеблется от 10 до 51% [4–7]. При анализе переносимости некоторых базисных препаратов больными РА, инфицированными HBV, показано, что метотрексат отменялся в 100% случаев в связи с повышением уровня печеночных ферментов [8].
Другой не менее важной причиной неудач в лечении является возможность реактивации HBV–инфекции. Случаи ее развития описаны для всех ГИБП, зарегистрированных в РФ. Японскими исследователями установлено, что назначение ГИБП больным РА, являющимся HBV–носителями, повышало вероятность активации инфекции в 10,9 раза (р=0,008) [6]. Указанное обстоятельство связано с тем, что «мишенями» ГИБП являются ключевые компоненты иммунной защиты человека от инфекций, а именно фактор некроза опухоли–α (ФНО–α), интерлейкин–1, интерлейкин–6 (ИЛ–6), В– и Т–лимфоциты и др. В частности, показано, что ФНО–α является важным медиатором активации врожденного ответа макроорганизма против HBV–инфекции, заключающегося в дестабилизации нуклеокапсидов вируса в гепатоцитах и торможении репликации ДНК HBV [9].
В 2003 г. в литературе появились первые описания случаев реактивации HBV–инфекции c развитием фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии инфликсимабом [10,11]. В обзоре испанских авторов проведен анализ результатов применения ингибиторов ФНО–α (иФНО–α) у 257 пациентов, страдавших ревматическими, гастроэнтерологическими и дерматологическими аутоиммунными заболеваниями с наличием HBV–маркеров в сыворотке крови. Частота реактивации среди 89 HBsAg–носителей составила 39%. При этом HBV–реактивация наблюдалась значительно чаще среди больных, предварительно получавших иммуносупрессивную терапию (96 и 70% соответственно, р=0,033). Имели место 5 случаев острой печеночной недостаточности, в том числе у 4 больных с летальным исходом. Из 168 носителей HBcAb в сыворотке реактивация инфекции наблюдалась у 9 (5%), включая 1 случай летального исхода [12]. Хотя к интерпретации этих данных следует подходить с определенной осторожностью, в целом они подчеркивают нарастание риска HBV–реактивации у HBsAg–позитивных больных при лечении иФНО–α и с меньшей частотой – при латентной HBV–инфекции, характеризующейся наличием HBcAb (в сочетании с HBeAb и/или HBsAb), и свидетельствуют о необходимости назначения противовирусных препаратов с профилактической целью [13]. Данное положение отражено и в консенсусе экспертов EULAR 2011 г. [14].
Другие авторы также разделяют это мнение и полагают, что у неактивных HBV–носителей ГИБП–терапия может быть проведена при обязательном профилактическом применении современных противовирусных препаратов. Так, D. Vassilopoulos и соавт. в рамках проспективного исследования наблюдали 14 больных (РА–9, спондилоартропатии – 5) с хронической HBV–инфекцией (HBeAg–/ HBeAb+), которые получали терапию иФНО–α в сочетании с противовирусными препаратами (ламивудин, энтекавир, телбивудин). Авторами продемонстрирован высокий (93%) уровень безопасности комбинированной терапии на протяжении 2–летнего периода наблюдения. У 1 больного отмечалась реактивация инфекции как следствие развития резистентности HBV к ламивудину [15].
В исследовании J. Lan и соавт. показано, что применение иФНО–α при РА может привести к HBV–реактивации как у HBsАg(+) –, так и у HBsАg(–)/HBcАb (+) – больных с определяемым уровнем ДНК HBV (т.е. при латентной HBV–инфекции). Отсутствие превентивной противовирусной терапии является значимым (р 10–кратному нарастанию титров ДНК HBV по сравнению с исходными данными в среднем через 10,5 мес. от начала лечения. Авторы делают вывод, что применение абатацепта у больных РА и ХГВ, по–видимому, безопасно и эффективно при одновременно проводимой противовирусной терапии HBV–инфекции энтекавиром или тенофовиром. Указанные результаты должны привести к инициации контролируемых исследований абатацепта при ХГВ [25].
Выбор противовирусного препарата и длительность его применения зависят от планируемой продолжительности терапии ГИБП и HBV–статуса, поэтому окончательное решение принимается только после консультации гепатолога. Как правило, лечение противовирусными препаратами начинают за 1–2 нед. до начала ГИБП–терапии и продолжают по меньшей мере 6–12 мес. после ее окончания. В процессе терапии обязательно мониторирование титров HBsAb, уровней виремии и трансаминаз каждые 4–8 нед. Известно, что снижение титра HBsAb в сыворотке при латентной HBV–инфекции является первым предвестником обратной сероконверсии в HBsAg и развития реактивации процесса. В таблице 2 представлен алгоритм применения ГИБП у HBV–инфицированных больных РЗ.
Хронический вирусный гепатит С (ХГС)
Вирус гепатита С (HCV) – одна из главных причин хронических заболеваний печени. Диапазон исходов HCV–инфекции широк и колеблется от минимального до тяжелого поражения печени, включая развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В настоящее время в мире насчитывается более 180 млн хронических носителей HCV.
HCV относится к классу Flaviridae, имеет липидную оболочку, сферическую форму, нуклеокапсид содержит однонитевую линейную РНК. Геном HCV отличается высокой склонностью к мутациям и изменениям своей антигенной структуры, что позволяет вирусу ускользать из–под иммунного контроля макроорганизма и длительно в нем персистировать. В различных регионах мира выделяют разные генотипы вируса. Генотипы не влияют на исход инфекции, но позволяют прогнозировать эффективность и длительность терапии.
У 70–80% больных, перенесших острую форму, болезнь приобретает хроническое течение и отличается латентным течением или малосимптомностью клинических проявлений в течение многих лет. Основные признаки хронической HCV–инфекции – это повышение активности трансаминаз, выявление анти–HCV и РНК HCV в сыворотке крови в течение ≥6 мес. Пункционная биопсия, являющаяся «золотым стандартом» диагностики хронических гепатитов, позволяет получить информацию о стадии фиброза и прогнозе заболевания. В последние годы в клиническую практику внедрены неинвазивные методы оценки фиброза, прежде всего эластография. Этот метод позволяет достаточно точно диагностировать отсутствие фиброза или его минимальные значения, а также конечную стадию (цирроз), но в то же время он может дать искаженные результаты у больных со стеатозом печени и чрезмерным развитием подкожно–жировой клетчатки [1].
Проблема применения ГИБП у носителей HCV по–прежнему привлекает внимание исследователей. В частности, известно, что ФНО–α наряду с другими провоспалительными цитокинами вырабатывается при HCV–инфекции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНО–α может индуцировать продукцию трансформирующего фактора роста–β, экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса у больных хронической HCV–инфекцией. Более того, высокие уровни ФНО–α оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного ХГС при терапии интерфероном [32]. Следовательно, блокирование ФНО–α могло бы иметь благоприятные последствия для больных с HCV–инфекцией. Показано, что комбинация этанерцепта со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибавирин) при хронической HCV–инфекции приводила к более благоприятному результату (p=0,04) [33]. Однако длительность терапии в этом исследовании не превышала 3–9 мес.
Исследователями из Австрии опубликован систематический обзор, включающий данные 153 больных с хронической HCV–инфекцией и различными воспалительными заболеваниями (РА, псориаз, псориатический артрит, АС, болезнь Крона, криоглобулинемия, васкулит), по поводу которых проводилась иФНО–α–терапия [34]. На фоне лечения у 8,8% больных РА и 4,2% – псориазом и псориатическим артритом зарегистрирована отрицательная динамика, заключавшаяся в нарастании вирусной нагрузки и/или повышении уровня трансаминаз сыворотки и/или подтвержденная при гистологическом исследовании биоптатов печени. Превалирование в указанной подгруппе больных РА, наряду с прочими причинами, может быть объяснено и с позиций более частого назначения сопутствующих препаратов, обладающих определенным гепатотоксическим эффектом (метотрексат, циклоспорин, нестероидные противовоспалительные препараты, азатиоприн).
В соответствии с консенсусом 2011 г. у всех больных перед началом иФНО–α–терапии необходимо проводить HCV–обследование, поскольку безопасность длительного применения этих препаратов у пациентов с данной инфекцией не установлена. Однако, как подчеркивают авторы, подобное заключение не обеспечивает ни четкими показаниями к применению иФНО–α–терапии в рамках хронической HCV–инфекции, ни четкими противопоказаниями, и в ежедневной клинической практике врачи продолжают применять эти препараты, не располагая стандартизованными схемами наблюдения.
В соответствии с национальными рекомендациями США и Великобритании по лечению псориаза и псориатического артрита, всем пациентам перед назначением иФНО–α проводится скрининг для исключения HCV–инфицирования, [35,36], при этом в ряде случаев может потребоваться консультация гепатолога [36]. Мониторинг должен включать ежемесячные исследования значений трансаминаз и периодическую оценку уровня виремии (РНК HCV).
Необходимо отметить, что в настоящее время завершен набор больных в многоцентровое рандомизированное исследование PARTNER, целью которого является изучение эффективности и переносимости инфликсимаба в сочетании с пегилированным интерфероном–α 2b и рибавирином у больных с хронической HCV–инфекцией. С учетом предусмотренного 2–кратного исследования биоптатов это будет первая крупная работа, оценивающая влияние иФНО–α на патоморфологические процессы в печени в рамках HCV–инфекции [37].
В 2 рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы отчетливо продемонстрирована эффективность РТМ при HCV–ассоциированной криоглобулинемии [38,39]. В то же время данные других авторов не представляются столь однозначными. Из 32 больных с HCV–ассоциированным васкулитом, которые получали лечение РТМ, рецидивы заболевания, обусловленные появлением РНК HCV, отмечены в 11 случаях (34%) [40]. Недавно опубликовано наблюдение РТМ–ассоциированной HCV–реактивации у больного РА [41].
Сообщается об успешном применении абатацепта у 2 больных РА, имеющих хроническую HCV–инфекцию. Каких–либо значимых отклонений в уровнях активности трансаминаз и вирусной нагрузки не наблюдали. Авторы делают вывод о перспективности изучения применения абатацепта у данной категории больных в условиях длительного проспективного исследования с обязательным строгим контролем как серологических маркеров, так и гистологических данных [42].
Как следует из упоминавшегося выше консенсуса 2011 г., безопасность тоцилизумаба (ТЦЗ) у больных РА с активной HCV–инфекцией не известна, поскольку подобные пациенты в рандомизированные клинические исследования не включались. В литературе имеются отдельные наблюдения безопасного применения ТЦЗ при РА с коморбидной HCV–инфекцией [43,44]. Однако более широкое применение ТЦЗ и адекватная оценка его переносимости у этих больных могут быть затруднены, так как лечение данным препаратом ассоциируется с нарастанием активности трансаминаз (> 30% случаев), особенно на фоне комбинированной терапии с метотрексатом.
В соответствии с современными рекомендациями Европейского научного общества по изучению болезней печени (EASL), основу терапии хронической HCV–инфекции составляет сочетание пегилированных интерферонов–α (ИФН–α) и рибавирина [45]. В то же время хорошо известно, что пегилированные интерфероны могут индуцировать развитие или ухудшать течение уже существующих аутоиммунных заболеваний. Японские авторы приводят описание случая развития РА у 48–летнего мужчины через 2 мес. после окончания 24–недельного курса противовирусной терапии по вышеуказанной схеме, назначенной по поводу HCV–инфекции [46]. В связи с этим представляют несомненный интерес сообщения об успешном применении этанерцепта в сочетании с противовирусной терапией препаратами ИФН–α и рибавирином у больных РА с сопутствующей HCV–инфекцией [47,48]. В обоих указанных случаях этанерцепт назначали в превентивном режиме, т.е. за 3 мес. до начала противовирусной терапии. Полагают, что такой подход позволяет избежать ИФН–α–ассоциированного обострения РА [49]. В рекомендациях Американской коллегии ревматологов 2012 г. по лечению РА этанерцепт упоминается в качестве единственного ГИБП, применение которого возможно для лечения больных РА с коморбидной HCV–инфекцией [50].
Таким образом, проблема «РА – хронические гепатиты» по–прежнему таит в себе множество вопросов, ответы на которые еще предстоит найти. Несомненно, что для более полной оценки эффективности и безопасности различных ГИБП у этих больных необходимы крупномасштабные проспективные исследования с длительными сроками лечения и наблюдения. Ведь именно «свободное и всесторонне исследование истины есть единственное средство против безумия и заблуждения, какого бы рода они ни были» (Й. Гердер).
Источник статьи: http://www.rmj.ru/articles/revmatologiya/Revmatoidnyy_artrit_i_hronicheskie_virusnye_gepatity_problemy_i_perspektivy/