Клиника диагностика и лечение ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит: патогенез, клиника, диагностика, лечение

Выберите часть серии

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом с преимущественным поражением периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов.

РА занимает одно из ведущих мест в ряду ревматических болезней, а по тяжести клинической картины и своим последствиям (анкилозирование) не имеет себе равных среди других видов артрита.

Эпидемиология

РА – одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний, частота которого в популяции составляет в среднем 1%.

В целом женщины болеют примерно в 2,5 раза чаще мужчин, однако у пациентов серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ) и у лиц пожилого возраста эти половые различия менее очевидны. Высокую частоту развития РА отмечают у близких родственников (первой степени родства) больных (3,5%), особенно у лиц женского пола (5,1%).

Максимум заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни.

Этиология

РА – мультифакториальное аутоиммунное заболевание, в развитии которого принимает участие множество факторов: внешней среды, иммунные, генетические, гормональные и др.

Среди экзогенных факторов особое значение придается вирусам (парвовирус В 19, ретровирусы, вирус Эпштейна – Барра, цитомегаловирус), бактериальным суперинфекциям (микоплазмы, микобациллы, кишечные бактерии), токсинам, в том числе компонентам табака. Вирус Эпштейна – Барра, длительное время персистируя в лимфоцитах, способен нарушать синтез иммуноглобулинов. Однако убедительные доказательства непосредственной связи РА с перенесенной инфекцией отсутствуют.

Роль генетической предрасположенности в развитии РА подтверждается многими фактами. Риск РА примерно в 16 раз выше у кровных родственников больных. РА чаще встречается у носителей определенных, так называемых «артритогенных», антигенов, особенно HLA –DR1 и HLA –DR 4, общим свойством которых является активация Т – лимфоцитов. Описано большое число других генов и их рецепторов, которые определяют «чувствительность» или «устойчивость» к РА. Предполагают также, что носительство определенных аллелей HLA – DR ассоциируется с более тяжелым течением РА и серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ).

О роли половых гормонов и пролактина свидетельствует тот факт, что до 50 лет РА значительно чаще встречается у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются.

Прием контрацептивов и беременность снижают риск развития РА, тогда как лактация увеличивает этот риск.

Важный механизм, определяющий быстрый переход острого воспаления в хроническое при РА, связан с дефектами в гипоталамо- гипофизарно- надпочечниковой системе. Это проявляется в нарушении синтеза кортизола, играющего важную роль в предотвращении избыточной активации иммунной системы.

В целом, вклад генетических факторов в развитие РА составляет 15%, а факторов внешней среды -85%.

Патогенез

В основе патогенеза РА лежат аутоиммунные реакции, главным плацдармом для которых служит синовиальная оболочка.

Неизвестный этиологический фактор (экзо – или эндогенный) на ранней стадии РА запускает «неспецифическую» воспалительную реакцию, которая у генетически предрасположенных индивидуумов приводит к патологической реакции синовиальных клеток. В результате активации иммунных клеток (Т- и В- лимфоцитов), происходит формирование аутоантител (РФ и др.) к компонентам синовиальной оболочки. Образующиеся в дальнейшем иммунные комплексы, активируя систему комплемента, усугубляют воспалительную реакцию, способствуют развитию гиперплазии синовиальной оболочки, инвазивный рост которой (паннус) приводит к разрушению суставного хряща и субхондральной кости.

Большое значение в процессе воспаления синовиальной оболочки при РА имееет способность активированных лимфоцитов стимулировать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов. Ключевая роль в патогенезе РА принадлежит двум цитокинам: интерлейкину 1 бета (ИЛ –1 β), и фактору некроза опухоли альфа (ФНО – α), которые способствуют персистенции воспалительного процесса в синовиальной оболочке, деструкции хряща и костной ткани за счет прямого действия на синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты. Особенно большое значение придают недавно открытой группе цитокинов (RANKL, OPG) и их рецепторов (RANK), принимающих участие в регуляции цитокин — зависимой резорбции костной ткани. В развитии деструкции хряща и субхондральной кости при РА важную роль играют также матриксные металлопротеазы, образующиеся в зоне паннуса, а также свободные радикалы и гидролитические ферменты, выделяемые нейтрофилами. Как и при любом воспалении, происходит активация циклооксигеназы – 2 (ЦОГ –2), что приводит к повышению синтеза простогландинов.

Ранний признак ревматоидного синовита — ангиогенез или неоваскуляризация, что сопровождается транссудацией и миграцией лимфоцитов в синовиальную ткань и нейтрофилов в синовиальную жидкость.

На поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать автономные процессы, обусловленные мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза.

Эти данные объясняют трудности противовоспалительной терапии РА, которая наиболее эффективна в рамках достаточно небольшого по времени «терапевтического окна», после чего клетки- мишени начинают терять способность отвечать на физиологические регулирующие «противовоспалительные» стимулы и приобретают устойчивость к фармакологическим воздействиям.

Клиническая картина

В начале заболевания клинические проявления артрита могут быть выражены умеренно. Обычно наблюдается ухудшение общего состояния (слабость, артралгии, похудание, субфебрилитет, лимфоаденопатия, ухудшение сна, аппетита), которое предшествует клинически выраженному поражению суставов.

Суставной синдром

Около 2/3 случаев РА проявляется полиартритом, остальные – моно- или олигоартритом.

По частоте встречаемости выделяют:

• «суставы поражения» — II и III пястно – фаланговые, проксимальные межфаланговые суставы и суставы запястья, плюснефаланговые, коленные, локтевые, голеностопные;
• «суставы исключения» — дистальные межфаланговые, I пястно – фаланговый сустав большого пальца кисти, проксимальный межфаланговый сустав мизинца.

Суставной синдром при РА характеризуется наличием:

• утренней скованности длительностью более 30 минут, появляющейся во второй половине ночи и постепенно уменьшающейся к вечеру — симптомы «тугих перчаток», «корсета» (продолжительность утренней скованности зависит от активности процесса: чем больше активность, тем продолжительней скованность);
• постоянной спонтанной боли в суставах, усиливающейся при движениях;
• местных изменений в области пораженных суставов как за счет экссудативных (припухлость, покраснение кожи, повышение локальной температуры), так и пролиферативных (выраженные деформации, анкилозы) процессов;
• симметричности поражения суставов;
• стойкости и необратимости структурных нарушений в суставах, приводящих к ранней, иногда в течение первых месяцев болезни, инвалидизации больных.

В связи с частотой и характерными особенностями поражения кисти её называют «визитной карточкой» РА. Наиболее типичной для РА является деформация кисти с отклонением пальцев в сторону локтевой кости — «ульнарная девиация», обусловленная подвывихами в пястно – фаланговых суставах и слабостью мышц. Такая форма кисти получила название «плавник моржа». Деформация пальцев по типу «шеи лебедя» происходит при формировании сгибательной контрактуры в пястно – фаланговых суставах, переразгибании проксимальных и сгибании дистальных межфаланговых суставов. Деформация суставов может иметь вид «пуговичной петли». При этом происходит выраженное сгибание в пястно – фаланговых и проксимальных межфаланговых суставах при переразгибании дистальных межфаланговых суставов. Поражение пальцев кисти по типу «бутоньерки» возникает за счет сгибания в проксимальных межфаланговых суставах. Деформация кисти по типу «лорнета»- проявление резорбтивной артропатии. При этом укорачиваются пальцы, фаланги вклиниваются одна в другую с последующим развитием сгибательной контрактуры.

Вышеописанные изменения кистей резко ограничивают ее функцию, затрудняют выполнение обычных движений, ухода за собой.

Деформации характерны для поражения и других суставов.

Коленные суставы: сгибательная и вальгусная деформации, формирование кисты Бейкера за счет выпячивания заднего заворота суставной сумки в подколенную ямку при выраженном синовите. Во время сгибания коленного сустава повышается внутрисуставное давление, что может привести к разрыву кисты. При этом возникает клиника сходная с тромбозом глубоких вен голени.

Стопы: подвывихи головок плюсне – фаланговых суставов. Латеральная девиация, деформация большого пальца.

Шейный отдел позвоночника: подвывихи в области атлантоаксиального сустава (иногда осложняются компрессией спинного мозга или позвоночной артерии). Поскольку артриты межпозвоночных суставов приводят к нестабильности шейного отдела позвоночника, необходимо помнить, что перед любым хирургическом вмешательством, требующем интубации больного, имеющего РА, необходимо провести рентгенографическое исследование шейного отдела позвоночника.

Перстневидно – черпаловидный хрящ: огрубение голоса, одышка, дисфагия, рецидивирующий бронхит.

Наряду с наличием деформаций, диагностически важными клиническими особенностями РА являются отсутствие выраженных изменений цвета кожи над пораженными суставами, развитие тендосиновитов сгибателей или разгибателей пальцев кистей, формирование амиотрофий. Амиотрофия межкостных мышц (червеобразных) мышц, сопровождающаяся своеобразным похуданием тыла кисти является относительно ранним признаком РА. В дальнейшем возможно развитие амиотрофии других локализаций, что связано с ограничением подвижности соответствующих суставов.

Внесуставные (системные) проявления РА

Встречаются часто, в редких случаях превалируют в клинической картине.

Конституциональные симптомы. Общая слабость, недомогание, резкое похудание, субфебрилитет, лихорадка.

Сердце. Перикардит, миокардит, васкулит коронарных артерий, эндокардит с поражением митрального клапана, гранулематозное поражение клапана аорты в редких случаях с формированием аортального порока сердца, изменения в проводящей системе сердца, раннее развитие атеросклероза.

Легкие. Плеврит (чаще сухой), диффузный интерстициальный фиброз, фиброзирующий альвеолит, интерстициальный пневмонит, ревматоидные узелки в легких, плевре, субплеврально (синдром Каплана).

Кожа. Ревматоидные узелки, утолщение, гипотрофия кожи, васкулит (дигитальный артериит с развитием гангрены пальцев, микроинфаркты в области ногтевого ложа, сетчатое ливедо).

Ревматоидные узелки, специфичное для РА внесуставное проявление, представляют собой плотные округлые соединительнотканные образования от нескольких миллиметров до 1,5-2 см в диаметре, безболезненные, подвижные, локализующиеся преимущественно на разгибательных поверхностях предплечья, в области локтей, сухожилий кисти, ахилловых сухожилий, реже – на волосистой части головы, крестце. Узелки могут быть единичными и множественными, симметричными и асимметричными. Как правило, при наличии ревматоидных узелков в крови определяется РФ в высоких титрах.

Нервная система. Компрессионная нейропатия, симметричная сенсорно– моторная нейропатия, множественный мононеврит, цервикальный миелит.

Глаза. Сухой кератоконъюнктивит, эписклерит, склерит, склеромаляция, периферическая язвенная кератопатия.

Почки. Амилоидоз, васкулит, гломерулонефрит.

Кровь. Анемия, тромбоцитоз, нейтропения.

Варианты дебюта РА

Классический вариант — симметричный полиартрит, вовлечение в процесс суставов кистей и стоп, медленнопрогрессирующее течение.

Моно- или олигоартрит – преимущественное поражение крупных суставов, чаще – коленных, острое начало заболевания, отсутствие РФ в большинстве случаев, обратимость всех проявлений в течение 1- 1,5 мес. (артралгии носят мигрирующий характер, рентгенологические изменения отсутствуют, противовоспалительные препараты дают относительно положительный эффект). В последующем (в течение 6 мес.) возникают все симптомы, характерные для РА.

Острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллический артрит.

Острый олиго- или полиартрит с выраженными системными проявлениями (фебрильная лихорадка, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия), чаще у молодых пациентов.

«Палиндромный ревматизм» — множественные рецидивирующие атаки острого симметричного полиартрита суставов кистей, реже — коленных, локтевых суставов, длительностью от нескольких часов до нескольких дней, заканчивающиеся полным выздоровлением. В последующем развивается картина классического ревматоидного артрита.

Рецидивирующий бурсит и тендосиновит — чаще в области лучезапястных суставов.

Острый полиартрит у пожилых — множественное симмтричное поражение мелких и крупных суставов, выраженный болевой синдром, отечность в области суставов, ограничение подвижности, серонегатичность по РФ («RS3PE –синдром»).

Генерализованная миалгия – скованность, депрессия, двусторонний синдром запястного канала, похудание, пожилой возраст (напоминает ревматическую полимиалгию), в последующем с развитием клинических признаков РА.

Особые клинические формы

Синдром Фелти – суставной синдром, лихорадка, спленомегалия, гепатомегалия, лейкопения, высокие титры РФ.

Синдром Стилла у взрослых — лихорадка, пятнисто- папулезная экзантема, суставной синдром, носоглоточная инфекция, системные проявления (лимфоаденопатия, спленомегалия, полисерозит), нейтрофильный лейкоцитоз, серонегативность по РФ, начало заболевания в возрасте старше 16 лет.

Ревматоидный артрит с началом в детском возрасте — системное хроническое заболевание с началом до 16 — летнего возраста.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Для диагностики РА используются критерии Американской ревматологической ассоциации (ACR, 1987):

1. Утренняя скованность – скованность по утрам в области суставов или околосуставных тканях, сохраняющаяся не менее 1 часа.
2. Артрит трех или более суставов – припухание или выпот, по крайней мере, в трех суставах, установленный врачом. Возможно поражение 14 суставов на правых и левых конечностях: пястно – фаланговых, проксимальных межфаланговых, запястных, локтевых, голеностопных.
3. Артрит суставов кистей – припухлость, по крайней мере, одной группы следующих суставов: запястных, пястно –фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов.
4. Симметричный артрит- сходное поражение суставов с двух сторон (двухстороннее поражение проксимальных межфаланговых суставов, пястно – фаланговых или плюсне-фаланговых суставов, возможно, без абсолютной симметрии).
5. Ревматоидные узелки- подкожные узелки, локализующиеся на выступающих участках тела, разгибательных поверхностях или в околосуставных участках, установленные врачом.
6. Ревматоидный фактор (РФ) (в сыворотке крови) – обнаружение повышенной концентрации РФ в сыворотке любым методом, дающим положительные результаты не более чем у 5% здоровых людей.
7. Рентгенологические изменения — рентгенологические изменения, типичные для РА, в кистях и стопах в виде эрозий или околосуставного остеопороза, имеющиеся либо наиболее выраженные в клинически пораженных суставах (изменения, характерные для остеоартроза, не учитываются).

Диагноз РА ставится при наличии не менее 4 из 7 критериев (критерии 14 должны сохраняться, по крайней мере, в течение 6 недель) с чувствительностью – 91,2 %, специфичностью -89,3 %.

Критерии ACR мало подходят для ранней диагностики РА. Известно, что при появлении симптоматики поражения суставов больные обращаются не к ревматологу, а к врачам других специальностей (терапевту, хирургу).

Существуют рекомендации для врачей общей практики (P. Emery, 2002) направлять к ревматологу с подозрением на РА при наличии хотя бы одного из следующих симптомов:

1. наличие 3 и более припухших суставов;
2. вовлечение в процесс пястно – и плюснефаланговых суставов с положительными симптомами поперечного «сжатия» кистей и стоп;
3. утренняя скованность в суставах в течение 30 и более минут.

Артрит одного сустава обозначается как моноартрит, поражение 2 — 3 суставов – олигоартрит, вовлечение в процесс более 3 суставов носит название полиартрит.

Определение ревматоидного фактора

Ревматоидный фактор – это IgM — антитела к Fc–фрагменту Ig G.

Диагностическим титром РФ является 1:160.

РФ следует определять в следующих случаях:

• для подтверждения диагноза РА у пациентов с полиартритом;
• для оценки прогноза при РА: высокие титры в начале заболевания ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.

РФ не следует определять:

• для диагностики или исключения ревматических заболеваний у здоровых лиц и у пациентов с артралгиями;
• для оценки активности и эффективности терапии РА.

Важным компонентом диагностики РА может быть выявление антител к циклическому цитруллинированному пептиду (ЦЦП) и/или к модифицированному цитруллинированному виментину (МЦВ).

Антитела к ЦЦП – аутоантитела, которые взаимодействуют с синтетическими пептидами, содержащими атипичную аминокислоту (цитруллин). В свою очередь цитруллинированные пептиды представляют собой посттрансляционо модифицированные остатки аргинина.

Антитела к МЦВ высоко специфичны для диагностики РА. Виментин — широко распространенный в организме цитрулинированный белок, который встречается в синовиальной ткани пациентов с РА. Цитрулинирование виментина ферментом пептидил-аргинин деиминаза (PAD) приводит к изменению структуры белка и росту возможных эпитопов-мишеней аутоантител, связанных с РА.

Увеличение титров РФ и антител к ЦЦП и/или к МЦВ позволяют диагностировать РА с более высокой «чувствительностью» и
«специфичностью», чем увеличение титров только РФ или только антител к ЦЦП.

Иммунологические исследования

HLA -DR 4 – маркер более тяжелого течения РА и неблагоприятного прогноза.

Оценка активности заболевания

Активность заболевания оценивается по следующим показателям:

• выраженности болей в суставах
• длительности утренней скованности
• показателям СОЭ и СРП.

Оценка выраженности болей в суставах производится по визуально- аналоговой шкале (ВАШ), которая представляет собой градуированную линейку длиной 10 см (100мм).

В настоящее время для оценки активности рекомендуется применять индекс DAS28 по 3 или 4 параметрам. Для расчета DAS 28 необходимо определение числа болезненных (ЧБС) и припухших (ЧПС) из 28 оцениваемых суставов (плечевые, локтевые, лучезапястные, пястнофаланговые, проксимальные межфаланговые, коленные), а также показателя СОЭ и общего состояния здоровья по мнению пациента (ОСЗ).

Формула для вычисления DAS28-3 (3 параметра):
DAS28-3 = 0, 56 х √(ЧБС28) +0,28 х (ЧПС28) + 0,7 х ln(СОЭ) х 1,08 + 0,16

Формула для вычисления DAS28- 4 (4 параметра):
DAS28-4 = 0, 56 х √(ЧБС28) +0,28 х (ЧПС28) + 0,7 х Ln(СОЭ) х 0,014 хОСЗ

где ЧБС – число болезненных суставов; ЧПС – число припухших суставов; Ln- логарифм; СОЭ – скорость оседания эритроцитов (мм/ч); ОСЗ — общее состояние здоровья по мнению пациента, оцениваемое с использованием шкалы ВАШ.

Допустимо также использование других методов подсчета активности, для которых доказана хорошая сопоставимость с DAS28.

Индекс DAS является полезным показателем для принятия решения о тактике ведения пациентов с РА, но не заменяет тщательного опроса и осмотра пациента.

Рентгенологическая диагностика ревматоидного артрита

Рентгенологические симптомы и модифицированные стадии ревматоидного артрита (по Штейнброкеру)

• I стадия – околосуставной остеопороз.
• II стадия– околосуставной остеопороз, сужение суставных щелей. Могут быть единичные эрозии суставных поверхностей (менее 5).
• III стадия — в разной степени выраженности симптомы II стадии + множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более). Подвывихи и вывихи суставов.
• IV стадия – симптомы III стадии + анкилозы суставов (более характерно их образование в костях запястья и предплюсны).

УЗИ — диагностика поражений суставов
При РА выявляется увеличение толщины синовиальной оболочки до 0,6 см и более (при норме — 0,2 см). Особенно значительное увеличение толщины синовиальной оболочки наблюдается при наличии синовита.

Магнитно – резонансная томография (МРТ)
МРТ является более чувствительным (по сравнению с рентгенографией) методом выявления поражения суставов в дебюте РА.

Степени функциональной способности

Для оценки степени функциональной способности в настоящее время используется международная классификация, предложенная Американской Коллегией ревматологов, в которой предусмотрено выделение 4 функциональных классов.

Функциональные классы
( международная классификация ACR, 1991)
I – пациент выполняет все 3 жизненно- важные функции: самообслуживание, профессиональные (учеба, домохозяйство, работа) и непрофессиональные обязанности (досуг, отдых, спорт);
II – пациент ограничен только в непрофессиональной деятельности;
III – ограничена непрофессиональная и профессиональная деятельность, но сохранена способность самообслуживания;
IV – утрачены все 3 жизненноважные функции, даже способность самообслуживания.

Описание характеристик для определения функционального класса:

• Самообслуживание: одевание, принятие пищи, уход за собой и т.д.
• Непрофессиональная деятельность: элементы отдыха, досуга, занятия спортом и др. с учетом пола и возраста
• Профессиональная деятельность: работа, учеба, ведение домашнего хозяйства (для домработников) с учетом пола и возраста.

Классификация РА (2007)

В диагнозе должны быть отражены: вариант, проявления заболевания (моно-, олиго -, полиартрит, внесуставные — системные проявления),стадия, серопозитивность или серонегативность по РФ, АЦЦП, степень активности процесса (I-III), рентгенологическая стадия, функциональный класс (по ACR), осложнения.

1. Основное заболевание:
   1. Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8);
   2. Ревматоидный артрит серонегативный (М06.0);
   3. Особые клинические формы ревматоидного артрита:
      1. Синдром Фелти (М05.0);
      2. Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых (M06.1);
      3. Вероятный ревматоидный артрит (М05.9, М06.4, М06.9).
2. Клиническая стадия:
   1. Очень ранняя стадия: длительность болезни 1 года при наличии типичной симптоматики РА;
   2. Поздняя стадия: длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкции мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов, наличие осложнений.
3. Активность болезни:
   1. 0 = ремиссия (DAS28 5,1).
4. Внесуставные (системные) проявления:
   1. ревматоидные узелки,
   2. кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит),
   3. васкулит других органов,
   4. нейропатия (мононеврит, полинейропатия),
   5. плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной),
   6. сухой синдром,
   7. поражение глаз (эписклерит, склерит, васкулит сетчатки).
5. Инструментальная характеристика:
   1. Наличие эрозий (с использованием рентгенографии, возможно МРТ, УЗИ):
      1. Неэрозивный;
      2. Эрозивный.
   2. Рентгенологическая стадия (по Штейнброкеру, модификация):
      1. – околосуставной остеопороз;
      2. – остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии;
      3. – признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвывихи в суставах;
      4. – признаки предыдущей стадии + костный анкилоз.
6. Дополнительная иммунологическая характеристика – антицитруллиновые антитела:
   1. Анти — ЦЦП – позитивный;
   2. Анти — ЦЦП – негативный.
7. Функциональный класс – ФК (классификация изложена выше)
8. Осложнения:
   1. вторичный системный амилоидоз,
   2. вторичный остеоартроз,
   3. остеопороз (системный),
   4. остеонекроз,
   5. туннельные синдромы (синдром карпального канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов),
   6. подвывих в атланто-аксиальном суставе, в том числе с миелопатией, нестабильность шейного отдела позвоночника,
   7. атеросклероз.

Примеры формулировки клинических диагнозов
Основное заболевание: Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), развернутая стадия, активность II, эрозивный (рентгенологическая стадия II), с системными проявлениями (ревматоидные узелки), анти — ЦЦП (-), ФК II.

Основное заболевание: Ревматоидный артрит серонегативный (М06.0), ранняя стадия, активность III, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), анти -ЦЦП (+), ФК I.

Основное заболевание: Ревматоидный артрит серопозитивный (М05.8), поздняя стадия, эрозивный (рентгенологическая стадия III), активность II, с системными проявлениями (ревматоидные узелки, дигитальный артериит), анти-ЦЦП (не исследовано), ФК III, осложнения – синдром карпального канала справа, вторичный амилоидоз с поражением почек.

Основное заболевание: Вероятный ревматоидный артрит (М06.9), олигоартрит, серонегативный, ранняя стадия, активность II, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), анти ЦЦП (+), ФК I.

Принципы лечения

Цели терапии зависят от стадии заболевания.

• На очень ранней и ранней стадии заболевания – стойкая ремиссия, отсутствие рентгенологического прогрессирования или даже обратное развитие заболевания;
• На развернутой стадии – достижение клинической ремиссии, уменьшение темпов развития эрозивного поражения и анкилозирования суставов, нарушений функции и деформации суставов, профилактика осложнений;
• На поздней стадии — уменьшение выраженности симптомов, снижение активности заболевания, лечение осложнений.

Терапия РА должна быть комплексной. Это предполагает, что, помимо главного лица – терапевта или ревматолога, – в лечении больных самое деятельное участие должны принимать специалист по лечебной физкультуре, поскольку РА относится к заболеваниям, требующим постоянной тренировки, а также физиотерапевт, который в зависимости от индивидуальных особенностей болезни может предложить наиболее рациональные физические методы воздействия.

В качестве ортопедического пособия применяют ортезы – особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении. Широко применяют протезирование тазобедренных и коленных суставов и хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.

Из физиотерапевтических методов лечения применяются магнито – и лазеротерапия, ультразвук в сочетании с аппликацией раствора диметилсульфоксида, мазей с различными НПВП, иглорефлексотерапия.

Центральное место в лечении РА занимает медикаментозное лечение, включающее в себя применение как быстродействующих симптоматических средств (НПВП, ГКС), так и «базисных» препаратов, позволяющих предотвратить деструкцию хряща.

В последние годы медикаментозную терапию удачно пополнили методы гравитационной хирургии для лечения наиболее тяжелых вариантов течения РА.

Симптоматическая терапия

НПВП являются лечебными средствами первой линии, назначаемые с целью уменьшения болей и признаков воспаления в суставах. Лечение должно проводиться в сочетании с активной терапии базисными противовоспалительными препаратами. Частота ремиссии на фоне монотерапии НПВП очень низка (2,3%). НПВП не влияют на прогрессирование повреждения суставов, а также часто вызывают побочные эффекты, особенно у лиц пожилого возраста.

К неселективным НПВП относятся диклофенак, ацеклофенак. Диклофенак ретард 100 мг применяется 1 раз в сутки. Существует и инъекционная форма данного препарата – ампулы по 3 мл (75мг) для в/м введения.

Ацеклофенак (аэртал) – современный представитель группы «стандартных» НПВП. Назначается по 100 мг 1 — 2 раза в сутки внутрь.

У пациентов, имеющих факторы риска развития осложнений со стороны желудочно – кишечного тракта (пожилой возраст, «язвенный» анамнез, сочетанное применение глюкокортикоидов, антикоагулянтов), препаратами выбора являются селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ – 2).

Представителями этой группы препаратов являются: мелоксикам (15 — 7,5 мг/сут. в виде раствора для в/м введения, таблеток, свечей), нимесулид (200 мг/сут. в саше или таблетированной форме), целекоксиб (400 мг/сут. внутрь или внутримышечно).

Для профилактики и лечения НПВП – индуцированной гастропатии следует использовать ингибиторы протонной помпы (омез 20 мг 1 раз в сутки внутрь) или синтетический аналог простогландина Е 1 (мизопростол по 0,1 — 0,2 мг 3-4 раза в день во время еды).

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Эта группа препаратов сочетает в себе выраженное противовоспалительное действие с иммунодепрессивным.

Назначение небольших доз ГКС (менее 10 мг/сут) нередко позволяет контролировать воспаление в суставах, снижает скорость рентгенологического прогрессирования у больных с «ранним» артритом (при сочетанном применении с метотрексатом).

Показания к применению низких доз ГКС

• подавление воспаления суставов до начала действия препаратов базисной противовоспалительной терапии (БПВП);
• подавление воспаления суставов при обострении заболевания или развития осложнений БПВП;
• неэффективность ранее проводимой терапии НПВП и БПВП;
• наличие противопоказаний к назначению (у лиц пожилого возраста с «язвенным анамнезом» и/или нарушением функции почек);
• достижение ремиссии при некоторых вариантах РА (например, при серонегативном РА у лиц пожилого возраста, напоминающем ревматическую полимиалгию).

Пульс – терапия глюкокортикостероидами при РА применяется:

• с целью подавления высокой активности процесса в случае резистентности к предшествующей терапии, в качестве «моста» до наступления эффекта базисного препарата;
• при развитии ревматоидного васкулита;
• для купирования осложнений базисной терапии.

Пульс-терапию проводят введением 500 — 1000 мг метилпреднизолона в/в медленно (в течение 30-45 минут) три дня подряд. В ряде случаев (тяжелым поражением легких) – в сочетании с 1000 мг циклофосфана в/в во второй день лечения.

Локальная (внутрисуставная) терапия ГКС имеет вспомогательное значение. Применяется для подавления артрита в начале заболевания, улучшения функции суставов. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГКС в один и тот же сустав чаще, чем один раз в 3 месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность «базисной» противовоспалительной терапии. После проведения инъекции необходимо исключить нагрузку на сустав в течение 24 часов после инъекции.

Препаратом выбора является дипроспан. Доза препарата зависит от величины сустава: в коленный, голеностопный, плечевой суставы вводится 1 мл препарата, в локтевой, лучезапястный – 0,5-1 мл, в грудино-ключичный, мелкие суставы кисти – 0,25-0,5 мл.

Базисная терапия

Базисные препараты играют первостепенную роль в комплексе терапии РА. Современный подход к терапии больных РА — «раннее агрессивное» лечение базисными препаратами сразу после установления диагноза. В основе новой концепции лежат данные о том, что наиболее высокая скорость деструкции суставов наблюдается именно в дебюте РА.

Эффективность БПВП, замедление под их влиянием рентгенологического прогрессирования артрита (что отличает их от симптоматических средств) строго доказаны результатами многоцентровых плацебо – контролируемых исследований.

Рано начатая адекватная терапия позволяет уменьшить потребность в НПВП и ГКС (а также вероятность развития побочных эффектов), способствует улучшению качества жизни, увеличению продолжительности жизни пациентов РА и позволяет снизить общую стоимость медицинского обслуживания пациентов.

У больных со стойким и/или эрозивным артритом терапия БПВП должна назначаться как можно раньше (в пределах 3-х мес. от момента развития симптомов болезни). Длительность лечение БПВП не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии (возможно снижение дозы препарата, если при этом не наступает обострение заболевания.

Основными лекарственными средствами базисной терапии РА являются: метотрексат, лефлуномид (арава), сульфасалазин, аминохолиновые препараты (гидроксихлорохин).

К средствам резерва относятся циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А (сандиммун), проспидин, Д – пеницилламин, препараты золота.

Биологические агенты: химерные моноклональные антитела к ФНОα – инфликсимаб (ремикейд) и адалимумаб (хумира); рекомбинантные растворимые рецепторы к ФНОα — этанерцепт (энбрел); рекомбинантные антагонисты рецептора интерлейкина-1 – анакинра; препараты анти – В – клеточной терапии – ритуксимаб.

К вспомогательным препаратам относятся препараты системной энзимотерапии (вобэнзим и флогэнзим).

Выбор конкретного препарата зависит от ряда «объективных» и «субъективных» факторов и должен быть, по возможности, индивидуализирован.

Метотрексат — препарат выбора, «золотой стандарт» базисной терапии при серопозитивном активном РА. Имеет наиболее благоприятное соотношение эффективности/токсичности по сравнению с другими «базисными» препаратами.
Начальная доза -7,5 мг (у пожилых 5,0 мг) в неделю.

Препарат назначается дробно, 1 раз в неделю (перорально или парентерально) с 12 часовым перерывом, в вечерние и утренние часы (например, утром и вечером в понедельник и утром во вторник).

Эффект оценивается через 4-8 нед. При хорошей переносимости (нормальные показатели трансаминаз, уровень лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, отсутствие поражения ЖКТ), но недостаточном эффекте возможно постепенное увеличение дозы по 2,5 мг /нед. При этом суммарная доза не должна превышать 25 мг/неделю.

Для уменьшения выраженности побочных эффектов рекомендуется:

• в день приема метотрексата заменять НПВП на ГКС в низких дозах;
• принимать метотрексат в вечернее время;
• уменьшить дозу или сменить НПВП;
• перейти на парентеральное введение препарата;
• принимать фолиевую кислоту не менее 1 мг/ сут через 24 часа после приема метотрексата вплоть до следующего его приема;
• назначить противорвотные препараты.

Снижение дозы метотрексата возможно с соблюдением следующих правил:

• если стойкая ремиссия ревматоидного артрита наблюдается в течение не менее 3 мес.;
• каждые 2 месяца недельная доза метотрексата может быть снижена не более чем на 2,5 мг;
• необходимо сохранение поддерживающей дозы метотрексата – 5-7,5 мг в нед. или переход на более «мягкие» препараты (сульфасалазин, плаквенил). При полной отмене препаратов базисной терапии обычно возникает обострение артрита.

К препаратам первого ряда, также относится другой цитотоксический препарат, специально созданный для терапии больных РА-Лефлуномид (Арава).

По эффективности и безопасности лефлюномид не уступает метотрексату. Целесообразно его применение в качестве первого препарата для лечения раннего ревматоидного артрита при наличии риска нежелательных эффектов метотрексата (в частности, при наличии сопутствующих очагов хронической, в том числе, вирусной, инфекции, хронических заболеваний легких) у больных с высокой активностью заболевания. Кроме того, лефлюномид может быть назначен тем пациентам, которые «не ответили» на терапию метотрексатом или с плохо его переносят. Лефлюномид (арава) применяется внутрь, запивается большим количеством жидкости. Нагрузочная доза 100 мг/сут назначается в течение 3 дней. В дальнейшем лефлюномид принимается ежедневно по 10 или 20 мг 1 раз в сутки. При риске непереносимости препарата (пожилой возраст, заболевания печени, смена терапии в связи с неэффективностью других базисных препаратов) лечение можно начинать с 20 мг в сутки. Может использоваться в комбинации с сульфасалазином и метотрексатом, что позволяет уменьшить дозы препаратов.

Сульфасалазин показан при невысокой и умеренной активности заболевания, отсутствии факторов неблагоприятного прогноза.
В первую неделю назначается по 0,5 г в день с последующим еженедельным увеличением на 0,5 г до общей суточной дозы 2 – 3 г (в 2 приема после еды). Побочные явления не бывают тяжелыми. Преобладают расстройства ЖКТ, кожные сыпи, реже наблюдается задержка жидкости и еще реже -цитопения. Может назначаться пациентам, кому противопоказано лечение метотрексатом. Необходим контроль показателей крови (общий анализ, билирубина, АЛТ, АСТ).

Гидроксихлорохин (Плаквенил) не замедляет рентгенологическое прогрессирование поражения суставов, поэтому применяется при низкой активности болезни, непереносимости метотрексата, наличии сопутствующей патологии печени. Назначается внутрь по 400 мг/сут (6 мг/кг/сут) в 2 приема после еды в течение 1 мес., в последующем – 200 мг на ночь однократно. Эффект наступает через 2-6 месяцев терапии. Препарат обычно хорошо переносится. Из побочных эффектов редко наблюдается сыпь, кожный зуд, диарея, ретинопатия, нейромиопатия. Необходим осмотр окулиста 1 раз в 6 мес.

Азатиоприн, циклофосфамид, D-пеницилламин, циклоспорин А, проспидин в настоящее время применяются редко из – за частого развития побочных эффектов и отсутствия достоверных данных о влиянии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов. Их применяют у пациентов с РА, рефрактерным к метотрексату и лефлюномиду, а также при наличии висцеральных поражений, прежде всего, почек и легких.

Циклофосфамид и азатиоприн назначаются внутрь по 50-100 мг/сут. (максимальная доза – 2,5 мг/кг/сут.). Циклофосфан применяется также в виде пульс – терапии в сочетании с ГКС при высокой активности процесса и наличии поражения легких.

Д – пеницилламин обычно назначается при непереносимости или неэффективности других базисных препаратов.

Начальная доза составляет 125-250 мг в сутки. При хорошей переносимости, в зависимости от активности процесса, суточную дозу повышают каждые 2-8 недель на 125-150 мг, доводя ее до 500-1000 мг.

Первые положительные сдвиги ожидаются на 2-3 месяц лечения, максимальные — через 4-6 месяцев. Лечение продолжается до 3-5 лет. Прерывать лечение приходится либо вследствие неэффективности препарата, либо из-за побочных явлений, которые чаще развиваются в первые 4-10 недель. К ним относятся аллергические сыпи на коже, нейтро- и тромбоцитопения, холестатическая желтуха, расстройства ЖКТ, нефропатия. В связи с этим 1 раз в 2-4 недели необходимо исследовать мочу, а в первые 3 месяца каждую неделю определять количество форменных элементов в крови, включая тромбоциты.

Циклоспорин А (сандиммун) назначается при непереносимости или неэффективности других базисных препаратов. В этом случае является жизненно необходимым препаратом. Применяется обычно внутрь — от начальной дозы 3 мг/кг в день в 2 приема до максимальной дозы 5 мг/кг/сут.

Основным показанием для назначения проспидина является РА с умеренной и высокой активностью, резистентный к другим методам лечения, а также неблагоприятные его формы: быстрое прогрессирование, наличие системных проявлений, гормонозависимость. Противопоказан при сердечной недостаточности, поражении почек и печени.

Вначале вводится ежедневно по 100 мг в/м или в/в в течение 8-12 дней – до получения клинического эффекта. Затем следуют 5-6 инъекций через день и далее через 2 дня или 2 раза в неделю. Первая инъекция делается в половинной дозе. Противовоспалительный эффект наблюдается к концу первой недели, антипролиферативный — через 3-4 недели. Поддерживающая терапия — 100 мг 2-3 раза в месяц. Возможно внутрисуставное введение препарата. Для контроля за переносимостью проспидина рекомендуется регулярное исследование общего анализа мочи.

Препараты золота в настоящее время применяются крайне редко, при непереносимости препаратов других групп. Препараты золота часто вызывают развитие побочных эффектов.

Исходными противопоказаниями к назначению препаратов золота служат заболевания почек, уменьшение количества форменных элементов крови, сахарный диабет.

Лечение БПВП должно проводиться под тщательным клиническим и лабораторным врачебным контролем.

Биологические агенты

Биологические методы терапии представляют собой селективное блокирование определенных воспалительных элементов (цитокинов, иммунокомпетентных клеток) с помощью введения антител к ним или растворимых рецепторов медиаторов воспаления.

В настоящий момент в России зарегистрировано несколько препаратов биологического действия.

Инфликсимаб (Ремикейд) – химерные (человеческие и мышиные) моноклональные антитела к ФНО -α — первый препарат из группы «биологических» агентов, механизм действия которых связан с подавлением синтеза «провоспалительных» цитокинов. Ремикейд обычно используется в комбинации с метотрексатом, у пациентов с активным РА, не отвечающих на монотерапию метотрексатом. Ремикейд вводится в/в в дозе 3 мг/кг, медленно (продолжительность инфузии — 2 часа). Необходимо наблюдение пациентов не менее 1-2 часов после инъекции. Повторное введение в той же дозе через 2, 6 недель после первого введения, затем каждые 8 недель. При недостаточной эффективности можно повышать дозу инфликсимаба вплоть до 10 мг на кг массы тела или сокращать интервалы между инфузиями. Повторное назначение инфликсимаба через 2-4 года после предшествующей инъекции может привести к развитию гиперчувствительности замедленного типа. Инфликсимаб противопоказан при гиперчувствительности к белковым препаратам, наличии активных инфекционных процессов. В связи с тем, что потенциально тяжелым осложнением терапии может быть туберкулезная инфекция, у всех пациентов перед началом терапии необходимо провести кожную пробу Манту и рентгенологическое исследование легких. При подозрении на латентный туберкулез необходимо профилактическое лечение с использованием одного из противотуберкулезных препаратов в течение 6 мес. на фоне терапии инфликсимабом. При отказе больного от профилактического курса противотуберкулезной терапии лечение инфликсимабом не может быть назначено.

Адалимумаб (Хумира) является первым и пока единственными препаратом, представляющим собой полностью человеческие
рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-α.

Рекомендуемая доза составляет 40 мг подкожно (под кожу бедра или живота) один раз в две недели. Хумира должна применяться под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике подкожных инъекций, больные могут самостоятельно вводить себе Хумиру.

МабТера (Ритуксимаб) – химерные моноклональные антитела (мыши и человека), которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20 на поверхности В – лимфоцитов. Поскольку CD20 не присутствует на мембране стволовых, ранних пре –В- клеток и плазматических клеток, применение МабТеры не нарушает восстановление пула лимфоцитов из стволовых клеток и синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. Таким образом, наличие в анамнезе туберкулезной инфекции не является противопоказанием к лечению ритуксимабом, частота развития инфекционных осложнений невысока.

Показаниями к назначению ритуксимаба является непереносимость или резистентность к терапии как стандартными БПВП, так и ингибиторами ФНО альфа.

Ритуксимаб применяется в виде медленных внутривенных инфузий. Препарат разводится физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы из расчета 1-2 мг/мл (до 4 мг/мл). При первой инфузии за первый час вводится 50 мг, затем при отсутствии побочных эффектов – по 400 мг в час. Курс лечения состоит из 2 введений препарата по 1000 мг (375 мг/м2) с интервалом в 2 недели. При необходимости возможно повторное введение ритуксимаба через 24 недели после окончания первого курса. В качестве премедикации рекомендовано введение 100 мг метилпреднизолона за 30-60 минут до введения ритуксимаба.

Системная энзимотерапия

Применение препаратов вобензим (флогензим) в комбинации с базисными препаратами целесообразно:

• у больных с высокой активностью РА, с множественными висцеральными поражениями;
• при резистентных формах РА, с целью снижения дозы применяемых

НПВП и глюкокортикоидов;
— у больных, которым противопоказано проведение иммуносупрессивной терапии в связи с изменениями периферической крови (тяжелая анемия, панцитопения).

При высокой и умеренной активности РА вобэнзим назначается в дозе 10 драже 3 раза в день в течение 2 недель, затем доза снижается до 7 драже 3 раза в день – 2 недели. Поддерживающая доза – 5 драже 3 раза в день в течение 1-2 месяцев. В дальнейшем (при стабилизации состояния) — прием в течение 6-12 месяцев по 2 драже 3 раза в день. Препарат необходимо принимать натощак, не менее чем за 30-40 минут до еды или через 2 часа после приема пищи, не разжевывая, запивать большим количеством воды.

Общепринятые рекомендации, касающиеся выбора базисного средства, основанные на критериях «доказательной медицины», пока не сформулированы.

Изучается вопрос о возможности сочетанного применения нескольких базисных препаратов.

Наиболее хорошо изучены комбинации циклоспорина и метотрексата, «тройная» терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином.

Более перспективным направлением лечения РА представляется комбинированная терапия «базисными» (метотрексат) и «биологическими» лекарственными средствами.

При отсутствии эффекта на стандартное медикаментозное лечение у больных с высокой активностью РА применяют эфферентные методы лечения (плазмаферез, лимфоцитаферез) в сочетании с проведением пульс – терапии.

Важным моментом в лечении РА является профилактика остеопороза. На фоне диеты с повышенным содержание кальция назначаются миакальцик — синтетический аналог природных кальцитонинов, бисфосфонаты – аналоги неорганического пирофосфата, эндогенного регулятора костного метаболизма.

У больных РА необходимо проводить денситометрический контроль показателей минеральной плотности костной ткани с целью выявления остеопении.

Лечение особых форм РА

Синдром Фелти. Применяются экстракорпоральные методы (плазмаферез, гемосорбция №3-5) в сочетании с пульс — терапией метилпреднизолоном (1000 мг №3) и циклофосфаном (600-1000 мг №1). В дальнейшем — лечение базисными препаратами в сочетании с глюкокортикостероидами в дозе 40-60 мг (в пересчете на преднизолон) с медленным снижением дозы до поддерживающей (10-15 мг/сут).

Синдром Стилла у взрослых. Назначаются ГКС в дозе 1 мг/кг массы тела внутрь. При недостаточной эффективности – схема аналогична лечению синдрома Фелти.

Вторичный амилоидоз внутренних органов. Возможно назначение следующих препаратов:

• колхицин по 2 мг в сутки длительно;
• 1% раствор димексида по 30мл в день в 3 приема с постепенным (через 1- 2 недели) увеличением дозы до 3-5 г (100 мл 3-5% раствора) при хорошей переносимости препарата. Димексид разбавляют мятной водой или фруктовым соком для улучшения вкусовых качеств;
• есть данные об опреденной клинической эффективности циклофосфамида, хлорамбуцила, ГКС и особенно инфликсимаба.

Симптоматическая терапия

Анемии: препараты железа перорально (при железодефицитной анемии), высокие дозы ГКС (при апластической анемии), витамин В12 и фолиевая кислота (при макроцитарной анемии), активное лечение базисными препаратами, назначение ГКС (0,5-1 мг/кг в сутки), при неэффективности — эритропоэтин (при анемии хронического воспаления).

Полинейропатии: плазмаферез + ГКС 40-60 мг/сут. + циклофосфан 200 мг (или азатиоприн 100-150 мг) в сутки + дезагреганты.

Хирургические методы лечения

Синовэктимия – хирургическое удаление синовиальной оболочки — применяется, в основном, при упорном, не поддающемся медикаментозной терапии моноартрите коленных и локтевых суставов.

Радиоизотопная синовэктомия устраняет синовит путем повреждения синовиоцитов вводимыми в полость сустава короткоживущими радионуклеидами.

Теносиновэктомия — удаление воспаленной ткани сухожильных влагалищ с укреплением удерживателя разгибателей пальцев — применяется в раннем периоде для сохранения целостности сухожильного аппарата разгибателей пальцев и кисти.

При III –IV стадиях артрита коленного сустава производят синовкапсулэктомию – удаление перерожденной синовиальной мембраны, паннуса, остеофитов, дегенеративно измененных менисков, суставного хряща.

Артролиз коленного сустава заключается в артротомии сустава и разъединении спаявшихся отделов суставной капсулы с целью восстановления нормального объема полости сустава. При грубых изменениях надколенника проводят его резекцию.

Стойкие сгибательные контрактуры средней и тяжелой степени коррегируются с помощью задней капсулотомии и надмыщелковой остеотомии.

Артродез — полное закрытие коленного сустава в настоящее время применяется редко.

Эндопротезирование – одно из главных направлений хирургии, при котором проводят замену части или всего разрушенного сустава на искусственный (эндопротез). Для эндопротезирования мелких суставов используют силиконовые конструкции, для крупных – металлические либо металлопропиленовые.

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни у больных РА ниже на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин. Однако, поскольку причины смерти у больных РА не отличаются от таковых в общей популяции, этот диагноз в большинстве случаев не фигурирует среди причин смерти.

Смертность у больных РА выше, чем в общей популяции, от инфекций, поражения почек, ЖКТ, респираторных заболеваний, но ниже — от злокачественных новообразований, несмотря на лечение цитостатическими препаратами ( что может быть связано с противоопухолевым действием НПВП). Полагают, что одной из причин снижения продолжительности жизни у больных РА является субклинически текущий васкулит, создающий предпосылки для раннего развития атеросклеротического поражения сосудов. Особенно неблагоприятен прогноз при ревматоидном васкулите: 3-5 – летняя выживаемость больных колеблется от 28 до 40%, несмотря на использование интенсивной терапии.

Однако в настоящее время современное активное лечение базисными препаратами, включая биологические агенты, особенно на ранней стадии РА, позволяет существенно улучшить результаты по сохранению трудоспособности, достичь клинической ремиссии у 40-50% пациентов, довести ожидаемую продолжительность жизни до популяционного уровня.

Источник статьи: http://medforo.ru/articles/24/