Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Институт ревматологии РАМН, Москва
Р евматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений. РА – чрезвычайно распространенное заболевание, поражающее примерно 1% населения земного шара. К кардинальным признакам РА относится неуклонно прогрессирующее поражение суставов (хронические боли, деформация, нарушение функции), приводящее к инвалидности и даже снижению продолжительности жизни пациентов (рис. 1).
Рис. 1. Ревматоидный артрит: варианты течения
Развитие и прогрессирование РА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов («дисбалансом») нормальных (иммуно) регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Это приводит к быстрой трансформации физиологической (защитной) острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление, которое является неотъемлемой чертой РА. При РА преобладает Th1 тип иммунного ответа, характеризующийся гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)–1, фактор некроза опухоли (ФНО)– a (рис. 2). Следует особо подчеркнуть, что прогрессирование РА является динамически развивающимся процессом, который (как с точки зрения патогенетических механизмов, так и клинико–инструментальных и лабораторных проявлений) условно подразделяется на несколько стадий:
Рис. 2. Роль цитокинов в развитии ревматоидного артрита
- ранняя (бессимптомная) стадия, характеризующаяся сосудистой и клеточной активацей;
- развернутая (быстрая хронизация воспаления) стадия, проявляющаяся нарушением ангиогенеза, активацией эндотелия, клеточной миграцией, инфильтрацией активированными CD4+Т–лимфоцитами синовиальной ткани, образованием ревматоидных факторов и иммунных комплексов, синтезом «провоспалительных» цитокинов, простагландинов, коллагеназы, металлопротеиназ;
- поздняя стадия, для которой характерна соматическая мутация и дефекты апоптоза синовиальных клеток.
Этиология РА неизвестна, что делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Поэтому лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины и фармакологии. Однако расшифровка патогенетических механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления, послужила основой для разработки концепции «патогенетической (базисной) терапии», которая сформировалась более 10 лет назад. К числу «базисных» относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета. Прогресс, достигнутый в лечении РА в последние годы, очень хорошо виден при сопоставлении Международных рекомендаций (Американская коллегия ревматологов) по фармакотерапии РА, опубликованных в 1996 и 2002 годах. За это время разработаны новые «симптоматические» (ЦОГ–2 ингибиторы) и базисные (лефлюномид, «анти–цитокины») препараты (рис. 3), что самое главное – более четко сформулирована концепция «ранней» агрессивной терапии РА.
Рис. 3. Современная фармакотерапия ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Основные задачи фармакотерапии РА представлены на рисунке 4. В последние годы стало особенно очевидным, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Поскольку применение «базисных» препаратов при «раннем» РА позволяет модифицировать течение болезни, лечение РА (как и многих других хронических заболеваний человека, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС и др.) должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 3–х месяцев после постановки достоверного диагноза РА (рис. 5). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза, к которым относятся высокие титры ревматоидного фактора, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений (ревматоидные узелки, синдром Шегрена, эписклерит и склерит, интерстициальное поражение легких, перикардит, системный васкулит, синдром Фелти). Например, у серопозитивных пациентов с полиартритом в дебюте болезни вероятность тяжелого эрозивного поражения суставов в течение первых двух лет болезни чрезвычайно высока (70%).
Рис. 4. Задачи терапии ревматоидного артрита
Рис. 5. Важность ранней агрессивной терапии ревматоидного артрита
В то же время следует обратить внимание на трудности дифференциальной диагностики «раннего» РА ( Рис. 6. Клинические признаки, позволяющие заподозрить ревматоидный артрит
Рис. 7. Критерии диагноза ревматоидного артрита
Рис. 8. Клиническое обследование пациентов с ревматоидным артритом
Рис. 9. Лабораторное и инструментальное обследование пациентов с ревматоидным артритом
При каждом визите пациента врач–ревматолог должен оценить активность болезни (рис. 10). Разработаны международные критерии эффективности терапии и клинической ремиссии. По критериям Американской коллегии ревматологов (ACR), свидетельством эффективности терапии может быть 20% улучшение (ACR20) счета припухших и болезненных суставов, наряду с 20% улучшением 3 из 5 следующих параметров: общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценка интенсивности боли по мнению пациента, оценка степени потери трудоспособности и «острофазовых» показателей (рис. 11). Оценка рентгенологического прогрессирования по методу Sharp позволяет оценить влияние терапии на исход болезни (рис. 12).
Рис. 10. Оценка активности ревматоидного артрита
Рис. 11. Критерии эффективности лечения (ACR20 / ACR50 / ACR70)
Рис. 12. Модифицированный метод Sharp
Нестероидные противовоспалительные препараты
Общий план ведения пациентов РА представлен на рисунке 13. Основной метод симптоматического лечения РА – назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с целью уменьшения боли и воспаления в суставах. Условно НПВП подразделяются на коротко–живущие (диклофенак, кетопрофен, лорноксикам (Ксефокам) и др.) ( 6 часов). Однако четкая связь между периодом полужизни НПВП в плазме и его клинической эффективностью не прослеживается. «Коротко–живущие» препараты могут длительно и в высокой концентрации накапливаться в зоне воспаления, например, в полости сустава. Поэтому одно–двукратный прием «коротко–живу щих» препаратов нередко столь же эффективен, как и многократный. При выборе НПВП необходимо учитывать ряд факторов: эффективность, переносимость, безопасность и стоимость препаратов. У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта, препаратами выбора являются так называемые селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)–2. Ограничением монотерапии НПВП является то, что эти препараты редко полностью подавляют клинические проявления артрита, не влияют на прогрессирование повреждения суставов и вызывают побочные эффекты, особенно у лиц пожилого возраста. К факторам риска желудочно–кишечных побочных эффектов относятся пожилой возраст (старше 75 лет), «язвенный» анамнез, сочетанное применение глюкокортикостероидов, тяжелые сопутствующие заболевания, прием высоких доз НПВП или одномоментное применение нескольких препаратов. Для профилактики и лечения НПВП–индуцировнных поражений ЖКТ можно использовать блокаторы H2–гистаминовых рецепторов (только высокие дозы), ингибиторы протонной помпы и мизопростол. Следует подчеркнуть: хотя симптомы диспепсии, очень часто возникающие на фоне приема НПВП, нередко купируются низкими дозами блокаторов Н2–гистаминовых рецепторов, их прием не только не уменьшает, но может даже увеличивать риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (прободений, перфоративных язв и желудочных кровотечений). Хотя селективные ингибиторы ЦОГ–2 существенно реже вызывают поражение ЖКТ, чем «стандартные» НПВП, на фоне их приема также могут возникать нежелательные эффекты, включая симптомы диспепсии, замедление заживления язв желудка и 12–перстной кишки, задержка жидкости, повышение артериального давления. Кроме того, в одном исследовании было показано, что у пациентов РА, принимавших селективный ингибитор ЦОГ–2 (рофекоксиб), отмечается более высокая частота тромботических осложнений (инфаркт миокарда), чем у пациентов, принимающих напроксен. Однако данные других исследований свидетельствуют о том, что применение других селективных ингибиторов ЦОГ–2 – мелоксикама и целекоксиба не приводит к нарастанию частоты кардиоваскулярных тромбозов, по сравнению с пациентами, принимавшими «стандартные» НПВП. Применение как «стандартных» НПВП, так и селективных ингибиторов ЦОГ–2 должно проводиться с особой осторожностью у пациентов со сниженным внутрисосудистым объемом или отеками, связанными с застойной сердечной недостаточностью, нефротическим синдромом, циррозом печени и при повышении креатинина более 2,5 мг%.
Рис. 13. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом
Лечение низкими ( Рис. 14. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом при неэффективности метотрексата
К числу эффективных препаратов для лечения РА относятся соли золота. D–пеницилламин и циклоспорин А в настоящее время применяются реже, в первую очередь из–за побочных эффектов. Например, на фоне D–пеницилламина описано развитие аутоимммунных синдромов (миастения гравис, синдром Гудпасчера, полимиозит). Длительное применение циклоспорина А лимитируется развитием артериальной гипертензии и дозозависимого нарушения функции почек, которое иногда сохраняется после отмены препарата. Кроме того, многие препараты могут вызывать увеличение уровня циклоспорина А в сыворотке крови и таким образом способствовать нефротоксичности последнего. Поэтому циклосопорин А рекомендуется применять преимущественно у пациентов РА, которые «рефрактерны» к другим «базисным» препаратам.
Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии РА связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические» агенты («biologic» agents), механизм действия которых связан с подавлением синтеза «провоспалительных» цитокинов – ФНО– a и ИЛ–1, играющих, как уже отмечалось, фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА. В настоящее время при лечении РА используют 3 группы препаратов, 2 из которых – моноклональные антитела (мАТ) к ФНО– a – инфликсимаб (Ремикейд) и рекомбинантный растворимый ФНО– a рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG (Etanercept) – ингибируют синтез и биологические эффекты ФНО– a и рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ–1 (Anakinra), подавляющий функциональную активность ИЛ–1. Получены данные, что применение биологических ингибиторов ФНО– a и ИЛ–1 позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии стандартными «базисными» препаратами. Все препараты эффективны в сочетании с метотрексатом, у пациентов с активным РА, не отвечающих на монотерапию метотрексатом. Инфликсимаб разрешен к применению в сочетании с метотрексатом, а Etanercept и Anakinra – в качестве монотерапии или в комбинации с другим «базисными» препаратами, за исключением «биологических» ингибиторов ФНО– a .
В комплексном лечении тяжелого, резистетного к стандартной «базисной» терапии РА целесообразно назначение различных экстракорпоральных процедур, включая плазмаферез и иммуноадсорбцию с использованием белка А стафилококка.
Поскольку монотерапия «базисными» препаратами во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование РА, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапии несколькими «базисными» препаратами (табл. 2). Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин и метотрексат и «тройная» терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорхином. Следует однако подчеркнуть, что хотя комбинация циклоспорина и метотрексата более эффективна, чем монотерапия метотрексатом, при длительном ее применении у части пациентов отмечено развитие артериальной гипертензии и увеличение уровня креатинина.
Более перспективным направлением лечения РА представляется комбинированная терапия «базисными» (метотрексат, лефлюномид) и «биологическими» (инфликсимаб и др.) препаратами.
Нефармакологические методы лечения
Для профилактики прогрессирования деформации суставов следует изменить стереотип двигательной активности. Например, для недопущения развития ульнарной девиации кисть должна выполнять не локтевое, а лучевое сгибание: открывать кран и поворачивать ключ в замке не правой, а левой рукой и др. Важный компонент лечения РА – лечебная физкультура. При небольшой или умеренной активности показаны различные методы физиотерапии, особенно лазерное облучение пораженных суставов. Санаторно–курортное лечение показано только у больных с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии. В качестве ортопедического пособия применяют ортезы – особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении. Широко используют протезирование тазобедренных и коленных суставов и хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.
Таким образом, за последние 5 лет в лечении РА достигнут значительный прогресс, сушественно больший, чем за все предшествующие годы. Мы надеемся, что практическое использование представленных рекомендаций, основанных на международном опыте лечения РА и «медицине доказательств», позволит существенно улучшить прогноз этого тяжелого заболевания.
1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических бодезней. Москва, Издательство «М–СИТИ», 1996, 345 стр.
2. Насонов Е.Л. Нестеоидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) Москва, «Анко», 2000 Москва,
3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения РМЖ, 2001; 9, 7–8;265–270.
4. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7–9, 280–284
5. Насонов Е.Д., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. Москва. «СТИН», 1997; 429 стр.
6. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит.Москва, «АНКО», 2001, 328 стр.
7. Harris E,D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N. Engl. J. Med., 1990;322:1277–1289
8. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:713–722.
9. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:723–731.
10. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update. Arthritis Rheumatism.2002;46:328–346.
Источник статьи: http://www.rmj.ru/articles/revmatologiya/Farmakoterapiya_revmatoidnogo_artrita_s_poziciy_dokazatelynoy_mediciny_novye_rekomendacii/