Протеинурия у больных ревматоидным артритом

Частота и характер патологии почек при ревматоидном артрите и системной красной волчанке

Ревматоидный артрит (РА) является широко распространенным заболеванием (0,5-1,5%), при котором достаточно часто отмечается вовлечение в патологический процесс почек, что ухудшает клиническое течение основного заболевания и повышает смертность.

Среди внесуставных проявлений ревматоидного артрита поражение почек имеет наибольшее значение и наряду с сердечно-сосудистыми осложнениями является основной причиной смерти у этих больных. Почечная патология, согласно литературным данным, встречается у каждого третьего пациента с ревматоидным артритом, что подтверждается данными гистоморфологических исследований, а клинические проявления отмечаются лишь у каждого десятого. По данным Boers et al., среди пациентов с ревматоидным артритом поражение почек при жизни диагностируется лишь в 52% случаев. По частоте поражения почек среди ревматических болезней ревматоидный артрит стоит на третьем месте, уступая лишь таким заболеваниям, как системная красная волчанка (СКВ) и системные васкулиты (СВ). В додиализный период нефрологии терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) являлась самой частой причиной смерти больных ревматоидным артритом.

Наиболее серьезным осложнением со стороны почек при ревматоидном артрите является амилоидоз. По данным разных исследований, его частота составляет от 5 до 20% (в среднем 10-15%) случаев. В современной медицине ревматоидный артрит является ведущей причиной развития вторичного амилоидоза и составляет более половины всех его случаев. Амилоидоз почек снижает выживаемость, повышает заболеваемость и является основной причиной терминальной стадии ХПН у больных с ревматоидным артритом и нефропатией. Четкая взаимосвязь активности ревматоидного артрита и амилоидоза вызывает необходимость применения иммуносупрессивной и комбинированной терапии для предотвращения этого осложнения и уменьшения риска перевода пациента на почечно-заместительную терапию (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки).

К поражению почек на фоне ревматоидного артрита относятся также различные типы гломерулонефрита и, реже, ревматоидный васкулит почек. При нефропатии, связанной с ревматоидным артритом, наиболее частыми гистологическими проявлениями являются мезангиальный гломерулонефрит (35-60% из биопсий почек у пациентов с изменениями в анализах мочи и (или) поражением почек), а также гломерулопатия минимальных изменений (3-14%) и ANCA-позитивный некротизирующий гломерулонефрит с полулуниями.

Существенное влияние оказывают также нефротоксические эффекты противоревматических препаратов. Длительное применение и комбинированная фармакотерапия ревматоидного артрита приводит к развитию различных побочных эффектов со стороны почек. Так нефротоксичность часто отмечается при использовании таких средств, как препараты золота, D-пеницилламин, циклоспорин А и метотрексат, а также нестероидные противовоспалительные и анальгезирующие средства. Описаны редкие случаи IgA-гломерулонефрита при проведении иммуномодулирующей терапии лефлуномидом и блокаторами рецепторов к фактору некроза опухоли альфа (этанерцепт).

Вызывая различные поражения почек (лекарственный интерстициальный нефрит, некрозы сосочков почек, мембранозная нефропатия), прием этих препаратов может сопровождаться самой разнообразной симптоматикой — от минимального мочевого синдрома до развития острой почечной недостаточности. Кроме того, течение ревматоидного артрита может сопровождаться сопутствующей почечной патологией, обусловленной наличием артериальной гипертензии, хронического пиелонефрита, сахарного диабета и т. д. Все это существенно затрудняет точную диагностику поражения почек при ревматоидном артрите и, следовательно, влияет на характер проводимой терапии и развитие осложнений. Это же мешает оценить при жизни частоту той или иной почечной патологии, что отражается в имеющейся литературе.

До настоящего времени не существует точных данных о распространенности поражения почек при ревматоидном артрите, они черпаются из анализа различных источников (свидетельств о смерти, данных аутопсии, по клинике и лабораторным показателям, результатам пункционной биопсии почек), каждый из которых имеет свои ограничения.
Данные различных исследований касаются в основном частоты развития амилоидоза почек при ревматоидном артрите.

При появлении клинических признаков поражения почек у больных ревматоидным артритом биопсия почки подтверждала диагноз «амилоидоз» в 10-15% случаев в США, в 22% наблюдений в Японии и в 30% — в Финляндии.

На основании анализа структуры заболеваемости многопрофильного стационара (клиника им. Е. М. Тареева, ММА им. И. М. Сеченова) за 9 лет (1994-2002 гг.) было установлено, что среди причин вторичного АА-амилоидоза ревматоидный артрит занимает ведущее место, составляя 37%.

При анализе аутопсий было обнаружено, что среди почечной патологии у больных ревматоидным артритом преобладает нефросклероз (90%), с несколько меньшей частотой наблюдаются тубулоинтерстициальные изменения (41%), гломерулонефрит (по типу мембранозного или мембранозно-пролиферативного) (41%), амилоидоз почек (11%) и почечный васкулит (6%).

В исследовании M. I. Bely и A. Apathy при изучении данных 161 аутопсии умерших с ревматоидным артритом вторичный амилоидоз почек обнаружен в 34 случаях (21,1%).

В работе финских исследователей, где наблюдение за 640 пациентами с ревматоидным артритом проводилось с 1988 по 2003 гг. (в среднем 13 лет), исходные клинические признаки нефропатии находили у 103 человек (17%). Из них у 8% имела место изолированная гематурия, у 30% — протеинурия, а в 57% случаев отмечалась их комбинация. У 19% пациентов с ревматоидным артритом имел место диагноз «определенный или вероятный амилоидоз почек». К 2003 г. число пациентов с наличием нефропатии составило 28%.

В странах Запада в связи с разработкой эффективных антибактериальных и противотуберкулезных препаратов инфекционные заболевания, являвшиеся основной причиной развития АА-амилоидоза (остеомиелит, туберкулез, хронические нагноительные заболевания легких и т. д.), уступили первое место системным заболеваниям соединительной ткани, в первую очередь ревматоидному артриту. За последние десятилетия удельный вес вторичного амилоидоза почек на фоне ревматоидного артрита возрос с 35 до 60%.

В исследовании итальянских врачей при анализе причин вторичного амилоидоза за пятилетний период (1996-2000 гг.) ревматоидный артрит уверенно занимал первое место (37%), намного опережая болезнь Крона (8,3%) и туберкулез (5,5%).

Наиболее серьезной и загадочной патологией из группы системных заболеваний соединительной ткани является системная красная волчанка.

Системная красная волчанка — системное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное поражение внутренних органов.

Среди множества поражаемых при системной красной волчанке органов поражение почек является одним из наиболее частых и в то же время наиболее тяжелым. Клинические проявления вовлечения почек в патологический процесс отмечаются у 35-90% больных с системной красной волчанкой, причем в 3-10% случаев заболевание дебютирует поражением почек. Изменения со стороны почек варьируются от изолированных изменений мочевого осадка до полноценного нефритического или нефротического синдрома или ХПН. При случайной выборке у «волчаночных» больных изменения в анализах мочи или нарушение функционального состояния почек отмечается примерно в 25-50% случаев на ранней стадии заболевания. В работе Vlachoyiannopoulos и соавт. установлено, что поражение почек манифестировало протеинурией, микроскопической гематурией, снижением клиренса креатинина, повышением уровней креатинина крови или наличием цилиндров в моче примерно в 50% случаев. В других публикациях распространенность почечных повреждений с аналогичными проявлениями колебалась от 29 до 75%.

Гистоморфологическая картина волчаночного нефрита достаточно хорошо изучена как по данным патологоанатомических вскрытий, так и по материалам прижизненной пункционной биопсии. Специально проведенные исследования показали, что морфологические изменения в почках, характерные для волчаночного нефрита, встречаются значительно чаще, чем клинические его проявления. Вот почему гистологические изменения люпус-нефрита в биоптатах почечной ткани нередко находят у больных системной красной волчанкой без клинических признаков поражения почек.

В соответствии с классификацией ВОЗ (1982 г., модификации в 1997 и 2004 гг.) различают 6 классов волчаночного нефрита:

• I — отсутствие изменений в биоптате;
• II — мезангиальный нефрит;
• III — очаговый пролиферативный;
• IV — диффузный пролиферативный;
• V — мембранозный;
• VI — склерозирующий.

Эти классы в зависимости от характера и объема поражения подразделяются в свою очередь еще на ряд подклассов.

Проявления люпус-нефрита разнообразны — от бессимптомной протеинурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита с наличием полулуний в клубочках почек. Из различных гистологических классов наиболее неблагоприятный прогноз имеет диффузный пролиферативный гломерулонефрит (класс IV по классификации ВОЗ) — у 11-48% пациентов в течение пяти лет развивается терминальная стадия ХПН. Было установлено также, что фокальный пролиферативный гломерулонефрит (класс III по классификации ВОЗ) с 50% или большим количеством пораженных клубочков прогностически сходен с IV классом заболевания и его следует лечить столь же энергично.

Наряду с патологическими изменениями в клубочках при волчаночном нефрите примерно в 50% случаев в патологический процесс вовлекаются канальцы и интерстициальная ткань, т. е. развиваются тубулоинтерстициальные изменения. Это проявляется дистрофией (гиалиново-капельной, вакуольной), а в более тяжелых случаях — субатрофией и атрофией канальцевого эпителия; в интерстициальной ткани — мононуклеарные инфильтраты, очаги склероза, нередко с отложением иммуноглобулинов и комплемента не только в интерстиции, но и на базальных мембранах канальцев.

Важно отметить, что тубулоинтерстициальные изменения практически всегда сочетаются с поражением клубочков и соответствующей им степени тяжести. Изолированные тубулоинтерстициальные нарушения встречаются очень редко.

Поражения мелких сосудов почек у больных волчаночным нефритом выявляются не более чем у 1/4 части больных.

Пункционная биопсия почек и гистологическое исследование биоптатов, проведенные в динамике на протяжении ряда лет, свидетельствуют о возможности перехода одного гистоморфологического типа волчаночного нефрита в другой. Эти исследования имеют важное значение для решения вопроса о целесообразности и обоснованности вида патогенетической терапии, а также для суждения о прогнозе заболевания.

Характер поражения почек при системных заболеваниях соединительной ткани нередко трудно определить по клиническим и лабораторно-инструментальным данным. Так, например, при системной красной волчанке патология почек может быть обусловлена помимо истинного иммунокомплексного гломерулонефрита сосудистыми изменениями в почках, связанными с васкулитом, антифосфолипидным синдромом, поражением почечных канальцев, интерстиция и клубочков, вызванных приемом лекарственных препаратов, влиянием сопутствующей артериальной гипертензии и некоторыми другими факторами.

На наш взгляд, наиболее приближенными к действительности данными могли бы быть результаты, полученные при изучении материалов аутопсии.

Цель исследования: уточнение частоты и характера поражения почек при системной красной волчанке и ревматоидном артрите по данным аутопсий, проведенных в городском клиническом патологоанатомическом бюро г. Минска в 2001-2005 гг., а также определение «вклада» патологии почек в танатогенез этих заболеваний.

1. Оценить частоту и характер поражения почек у пациентов, умерших с основным или сопутствующим диагнозом «системная красная волчанка» и «ревматоидный артрит».
2. На основании углубленного патолого-анатомического анализа протоколов вскрытий определить значение поражения почек в качестве первоначальной и непосредственной причины смерти лиц, страдавших системной красной волчанкой и ревматоидным артритом.

За период с 2001 по 2005 гг. в стационарах г. Минска умерло 17 313 взрослых лиц. Проведено 13 283 аутопсии (76,4% от числа умерших взрослых). За это же время выполнено 349 аутопсий лиц, умерших от ревматических заболеваний или на их фоне, что составило 2,63% всех аутопсий по г. Минску.

За 5 лет подверглись вскрытию 63 пациента (18,1% от всех ревматических заболеваний), страдавшие при жизни системными заболеваниями соединительной ткани, первичными системными васкулитами и ревматоидным артритом. Из них системная красная волчанка отмечена у 8 умерших, первичный системный склероз — у 3, первичный дерматополимиозит — у 1, первичные системные васкулиты — у 14, ревматоидный артрит — у 37 умерших (рис. 1).

В табл. 1 приведены обобщенные данные о характере поражения почек при системной красной волчанке, первичном системном склерозе, первичном дерматополимиозите и первичных системных васкулитах.

Таблица 1.
Обобщенные данные о поражении почек при системных заболеваниях соединительной ткани

Примечание: ОПН — острая почечная недостаточность.

Системная красная волчанка. За рассматриваемый период аутопсия проведена у 8 пациентов с системной красной волчанкой. Все умершие были женского пола в возрасте от 21 до 71 года (медиана 43,5 года) и у всех выявлено поражение почек.

У 7 больных нозологическая форма системной красной волчанки фигурировала в клиническом диагнозе в качестве основного заболевания или первоначальной причины смерти. У одной больной диагноз системной красной волчанки не был установлен на этапе стационарного лечения. В качестве единственной причины смерти системная красная волчанка была определена в 6 случаях из 7. В 1 случае клиницисты рассматривали системную красную волчанку в качестве конкурирующего заболевания. В патологоанатомических заключениях диагноз системной красной волчанки являлся основным во всех 8 случаях. Углубленный патологоанатомический анализ показал, что системная красная волчанка явилась единственной первоначальной причиной смерти у 6 из 8 умерших. В 2 случаях системная красная волчанка была расценена как конкурирующее заболевание.

По данным гистологического исследования, у больных системной красной волчанкой были выявлены следующие классы люпус-нефрита:

• 4а класс (диффузный волчаночный нефрит) — у 1 больной;
• 4с класс (диффузный волчаночный нефрит) — у 1 больной;
• 4 класс диффузного волчаночного нефрита с наличием полулуний в клубочках и ОПН — у 1 больной;
• 4 класс люпус-нефрита без дифференцировки — у 1 больной;
• 5 класс (мембранозный волчаночный нефрит) — у 1 больной;
• 6 класс (фибропластический нефрит) с развитием терминальной ХПН и гемодиализом — у 1 больной;
• 3a класс (очаговый волчаночный нефрит), ассоциированный с катастрофическим течением антифосфолипидного синдрома — у 1 больной.

Во всех случаях имелось нарушение азотовыделительной функции почек, в том числе с явлениями терминальной ХПН у 2 больных. В 4 случаях смерть наступила из-за развития гнойно-септических осложнений. Еще в 2 случаях причиной смерти явились тромбоэмболические осложнения (ассоциация с антифосфолипидным синдромом).

Ревматоидный артрит. Количество умерших с диагнозом ревматоидный артрит составило 37 человек (10,6% от всех ревматических заболеваний) — 31 женщина и 6 мужчин в возрасте от 35 лет до 91 года: медиана — 71 год; M (SD) = 66,2 (12,7) года. Поражение почек было выявлено в 21 случае (56,8%).

Анализ данных катамнеза, результатов макро- и микроскопического исследований почек показал следующее:

• амилоидоз был выявлен в 11 случаях (29,7% всех случаев ревматоидного артрита и 52,4% всей патологии почек);
• хронический гломерулонефрит (мезангиопролиферативный) — 1 случай (2,7% и 4,7% соответственно);
• нефроангиосклероз — 3 случая (8,1% и 14,3%);
• тубулоинтерстициальный нефрит — 3 случая (8,1% и 14,3%);
• хронический пиелонефрит — 3 случая (8,1% и 14,3%).

У 15 человек (40,5%) имели место признаки ХПН. Более половины всех случаев ХПН приходятся на долю амилоидоза — 8 случаев (55,3%), из которых в 3 случаях терминальная ХПН (уремия) явилась непосредственной причиной смерти больных. Возраст умерших больных ревматоидным артритом, течение которого осложнилось амилоидозом почек, был статистически значимо меньше возраста остальных умерших с ревматоидным артритом: медианы 63 (min = 35, max = 84) и 72 (min = 44, max = 91) года соответственно (эмпирическое значение критерия Манна-Уитни 2,14, р = 0,032).

Таким образом, амилоидоз почек является не только самым частым осложнением со стороны почек при ревматоидном артрите, но и предиктором более раннего летального исхода у этой категории больных.

Отмечается преобладание женского пола среди умерших (5 : 1), что в целом характерно для ревматоидного артрита, однако при поражении почек разница гораздо более значительная (20 : 1).

Поражение почек предсказуемо сопровождалось более высокими показателями мочевины и креатинина, а также уровнем протеинурии и снижением массы почек. Эти показатели в еще большей степени были выражены в группе амилоидоза.

Таким образом, согласно нашим данным, поражение почек при ревматоидном артрите по данным аутопсии выявляется более чем у половины умерших. При жизни эта патология распознается не всегда. Так, в нашем исследовании установлено, что клинический диагноз амилоидоза почек в 4 случаях не был подтвержден при патологоанатомическом вскрытии (гипердиагностика). И наоборот, при жизни амилоидоз почек был не распознан в 6 случаях (гиподиагностика). Следовательно, ошибочная прижизненная диагностика амилоидоза почек у больных ревматоидным артритом была допущена у каждого 4 умершего, что связано с отсутствием морфологического подтверждения клинического предположения.

В развитии тубулоинтерстициального нефрита, отмеченного у 3 умерших, определенную роль могла сыграть и лекарственная терапия, однако для подтверждения лекарственного поражения почек необходимо иметь более полный фармакологический анамнез и иммунофлюоресцентное исследование ткани почек.

Признаки нефроангиосклероза встречались практически во всех случаях поражения почек. Его природа, по-видимому, является комплексной (ишемическая, атеросклеротическая, на фоне заболеваний имеющейся патологии почек).

1. По данным углубленного патологоанатомического анализа протоколов вскрытий минского ГКПБ за 2001-2005 гг., поражение почек наблюдалось у 41 из 63 умерших (65,1%) с системными заболеваниями соединительной ткани, первичными системными васкулитами и ревматоидным артритом.
2. Патология почек явилась основной причиной смерти у 10 из 26 больных системными заболеваниями соединительной ткани и первичными системными васкулитами (38,5%). Наиболее частым вариантом поражения почек в изученной группе больных были различные формы вторичного гломерулонефрита. У 3/4 умерших отмечались явления почечной недостаточности, как острой, так и хронической.
3. При первичных системных васкулитах наиболее часто встречалось поражение сосудистого русла почек, начиная от капилляров почечных клубочков и заканчивая почечными артериями, нередко с явлениями быстропрогрессирующего гломерулонефрита с полулуниями, развитием канальцевого некроза и ОПН.
4. При системных заболеваниях соединительной ткани следует четко дифференцировать больных с острым патологическим процессом в почках или обострением хронического и развитием ОПН от пациентов с постепенным формированием терминальной стадии ХПН, обусловленной выраженным нефросклерозом, что радикальным образом влияет на тактику ведения больных и прогноз для жизни.
5. Патология почек весьма часто наблюдается при ревматоидном артрите. Она была выявлена у 21 умершего (56,8%) и сопровождалась в большинстве случаев развитием ХПН.
6. Наиболее частым поражением почек при ревматоидном артрите является амилоидоз почек. Он был выявлен у 11 умерших (29,8%), нередко приводил к терминальной ХПН. Важно подчеркнуть наличие у клиницистов больших затруднений в выявлении амилоидоза почек при ревматоидном артрите — ошибочная диагностика была допущена у каждого 4 умершего (27,0%).
7. Несмотря на патогенетическую общность системных заболеваний соединительной ткани и ревматоидного артрита, следует заострить внимание ревматологов на том факте, что амилоидоз почек и, вероятнее всего, вторичный амилоидоз редко встречаются при системных заболеваниях соединительной ткани и первичных системных васкулитах (амилоидоз почек был выявлен лишь у 1 умершей с первичным системным склерозом (3,8%)) и часто — при ревматоидном артрите (29,8%). Причина этого патогенетического парадокса кроется, возможно, в особенностях фармакотерапии, а также существенно меньшей продолжительности жизни при системных заболеваниях соединительной ткани и первичных системных васкулитах.
8. Другая патология почек встречалась при ревматоидном артрите суммарно несколько реже (27,0%) и носила главным образом неспецифический характер (тубулоинтерстициальный нефрит, хронический пиелонефрит, нефроангиосклероз).

Чиж К. А., Ягур В. Е., Чиж А. К., Апанасович В. Г., Достанко Н. Ю., Дмитриева М. В.
Белорусский государственный медицинский университет.
Журнал «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2009.

Источник статьи: http://www.plaintest.com/miscellaneous/rheumatoid-kidney