Современная терапия ревматоидного артрита и функция щитовидной железы
Казанский государственный медицинский университет
Введение. Ревматоидный артрит (РА) – распространенное (около 1% населения планеты) аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений. Характерными проявлениями РА являются боли, нарушение функции суставов и неуклонно прогрессирующая деформация суставов, необратимое поражение внутренних органов, приводящие к ранней потере трудоспособности (около трети пациентов становятся инвалидами в течение 20 лет от начала болезни) и сокращению продолжительности жизни пациентов (в среднем на 5–15 лет) [1].
В последние годы взгляд на РА как на неизлечимое заболевание пересматривается. Это cвязано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную, тщательно контролируемую (tight control) терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), в ранней стадии болезни и разработкой нового класса генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА [2].
Пациенты с РА подвергнуты повышенной частоте развития патологии щитовидной железы, что объясняется общностью иммунологических механизмов развития этих заболеваний. Распространенность тиреоидной патологии в целом среди больных РА достигает 28% [3].
Работы отечественных авторов по изучению функционального состояния щитовидной железы у больных РА на фоне современной терапии немногочисленны [4]. Особый интерес представляет изучение функционального состояния ЩЖ в эру лечения больных РА генно-инженерными биологическими препаратами. Зарубежные и отечественные исследования по этой теме отсутствуют, что и предопределило актуальность данной работы.
Цель. Оценить функциональное состояние щитовидной железы у больных РА на фоне терапии БПВП и ГИБП.
Материалы и методы. В исследование включено 47 больных (38 (80,9%) женщин и 9 (19,1%) мужчин) с достоверным по классификационным критериям ACR (1987) РА, наблюдавшихся в отделении ревматологии ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ и МУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казани. Критериями включения были: отсутствие в анамнезе лечения «базисными» препаратами в группе пациентов, получающих БПВП, отсутствие в анамнезе лечения ГИБП в группе пациентов, получающих биологическую терапию, отсутствие приема L – тироксина у всех пациентов. В соответствии с терапией пациенты были разделены на пять групп: ритуксимаб получали – 12 (25,5%) больных, тоцилизумаб – 7 (14,9%), абатацепт – 3 (6,4%) и инфликсимаб – 4 (8,5%), БПВП – 21 (44,7%) больных (14 — метотрексат, 3 — лефлуномид, 2 — сульфасалазин, 2 — плаквенил).
Терапия ГИБП проводилась по стандартной схеме [5,6].
На момент начала лечения ритуксимабом 11 пациентов находились на базисной терапии РА, 9 из них получали метотрексат в дозе 7,5 – 15 мг в неделю, 2 – лефлуномид в дозе 20 мг в день. На момент назначения тоцилизумаба и абатацепта все пациенты получали метотрексат (в дозе 7,5 – 20 мг и 10 – 15 мг в неделю соответственно), инфликсимаба – 1 пациент получал метотрексат в дозе 12,5 мг в неделю, 2 – лефлуномид в дозе 10 и 20 мг в день.
В группе больных, начавших впервые получать лечение БПВП, 14 пациентам назначен метотрексат в дозе 7,5-15 мг в неделю, 3 пациентам — лефлуномид в дозе 20 мг в день, 2 пациентам — сульфасалазин в дозе 2000 мг в день, 2 пациентам — плаквенил в дозе 200 мг в день.
У всех пациентов в ходе исследования оценивали стандартные параметры суставного синдрома: число болезненных суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС), продолжительность утренней скованности в минутах, выраженность боли по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и общее состояние здоровья пациентов (ОСЗП) по ВАШ. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS 28 (Disease Activity Score), рекомендованного EULAR. Активность заболевания расценивалась как низкая (DAS28 ≤3,2), умеренная (3,2 5,1). Функциональная способность пациентов была определена по классификации О. Steinbroker (функциональный класс – ФК) и Станфордской шкале оценки здоровья Health Assessment Questionnaire (HAQ). Степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ определялась по баллам: от 0 до 0,5 баллов – популяционная «норма», от 0,5 до 1,0 баллов – минимальные, от 1,0 до 2,0 баллов – умеренные, от 2,0 до 3,0 баллов – выраженные функциональные нарушения. Исследовали лабораторные параметры: скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень С-реактивного белка (СРБ) и ревматоидного фактора. Также всем пациентам оценивали уровень свободного тироксина (fТ4), свободного трийодтиронина (fТ3), тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тиреоидной пероксидазе (АТ к ТПО) и тиреоглобулину (АТ к ТГ).
Эффект терапии оценивали по критериям ACR и EULAR (DAS 28). Оценку эффективности проводили через 24 недели терапии.
Возраст больных РА составил 44 [32,5; 52] года, длительность заболевания – 2,3 [0,2; 4,4] года. Серопозитивный РА диагностирован у 38 (80,9%) больных, серонегативный – у 9 (19,1%). Средняя степень активности РА определена у 8 (17%) больных, высокая — у 39 (83%). I рентгенологическая стадия РА установлена у 2 (4,3%) пациентов, II – у 21 (44,7%), III – у 14 (29,8%), IV — у 10 (21,3%) пациентов. Медленно-прогрессирующее течение заболевания было у 31 (66%) пациента, быстропрогрессирующее – у 16 (34%). Системные проявления были выявлены у 38 (80,9%) больных. Индекс HAQ составил 1,5 [1,1;1,9]. ФК I — II был диагностирован у 18 (38,3%) пациентов, ФК III — IV – у 29 (61,7%) пациентов.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием пакета программ Excel, Statististica 6,0 для Windows. Достоверность различий при сравнении количественных параметров оценивали с помощью критерия Уилкоксона. Для сравнения долей применялись таблицы сопряжённости, с последующим использованием точного критерия Фишера или критерия χ кв. Пирсона. Различия считались достоверными при p 0,05).
Таблица 2. Динамика основных клинических и лабораторных показателей у больных РА на фоне терапии абатацепта и инфликсимаба
Примечание: в группе пациентов, получающих абатацепт и инфликсимаб, достоверных различий нет
Оценка эффективности терапии абатацептом по критериям EULAR (рис. 1) показала, что через 6 месяцев лечения хороший эффект достигнут у всех пациентов (3 (100%)). Оценка эффективности терапии по критериям ACR (рис. 2) показала, что через 6 месяцев лечения у всех пациентов наблюдалось уменьшение параметров на 20%, на 50% и на 70%.
В начале исследования в группе пациентов, получавших абатацепт (n=3) у 2 (66,7%) пациентов были выявлены повышенные уровни антител к щитовидной железе (у одного пациента – АТ к ТПО и АТ к ТГ, у другого – только АТ к ТПО).
У пациента с исходно высоким уровнем антител к щитовидной железе на фоне лечения абатацептом уровень АТ к ТПО снизился, уровень АТ к ТГ нормализовался. У данного пациента была достигнута ремиссия РА по критериям EULAR и 70% улучшение по ACR. У другого пациента с исходно высоким уровнем АТ к ТПО через 6 месяцев лечения их уровень уменьшился, но произошло увеличение уровня АТ к ТГ. У пациента достигнут хороший эффект по EULAR, 70 % улучшение по ACR.
Таким образом, на фоне улучшения клинических и лабораторных параметров РА произошло снижение уровня антител к щитовидной железе.
Среди обследованных больных, начавших получать инфликсимаб (n=4) было 3 (75%) женщины, 1 (25%) мужчина в возрасте 45 [39,3;50,3] лет с длительностью РА 5 [4,5;10,5] лет. Серопозитивный РА был диагностирован у 3 (75%) пациентов, серонегативный — у 1 (25%). У 2 (50%) пациентов было медленно — прогрессирующее течение РА. III рентгенологическая стадия РА установлена у 1 (25%) пациента, IV – у 3 (75%) пациентов. Системные проявления РА были выявлены у 2 пациентов (50%). Высокая степень активности РА была диагностирована у всех больных (4 (100%)).
На фоне терапии инфликсимабом отмечена положительная динамика ЧБС, ЧПС, интенсивности боли и ОСЗП по ВАШ, длительности утренней скованности, СОЭ, индекса HAQ, активности заболевания по индексу DAS 28 (p>0,05).
Оценка эффективности терапии инфликсимабом по критериям EULAR (Рис. 1.) показала, что через 6 месяцев лечения хороший эффект достигнут у 1 (25%) пациента, удовлетворительный эффект – у 2 (50%) пациентов, у 1 (25%) пациента эффект отсутствовал. Оценка эффективности терапии по критериям ACR (рис. 2) показала, что через 6 месяцев лечения уменьшение параметров на 20% отмечалось у всех пациентов (4 (100%)), на 50% — у 2 (50%) и на 70% — у 1 (75%) пациента.
При клинической оценке тиреоидного статуса у пациентов, получавших инфликсимаб (n=4) исходно не наблюдалось нарушений функции щитовидной железы или повышенного уровня антител к щитовидной железе.
Через 6 месяцев лечения инфликсимабом у одного пациента впервые был диагностирован субклический гипотиреоз. У данного пациента эффект по критериям EULAR отсутствовал. Эффективость терапии по критериям ACR составила 20%. Возникновение субклинического гипотиреоза можно объяснить неэффективностью проводимой терапии вследствие того, что пациенту не были назначены БПВП из–за наличия противопоказаний. Инфликсимаб одобрен для применения при РА только в комбинации с БПВП.
Среди обследованных больных, начавших получать БПВП (n=21) было 18 (85,7%) женщин, 3 (14,3%) мужчин в возрасте 46 [33;52] лет с длительностью РА 0,2 [1,5;2] года. Серопозитивный РА был диагностирован у 15 (71,4%) пациентов, серонегативный – у 6 (28,6%). Медленно — прогрессирующее течение РА было у 13 (61,9%) пациентов, быстро-прогрессирующее – у 8 (38,1%). I рентгенологическая стадия РА установлена у 2 (9,5%) пациентов, II – у 14 (66,7%) пациентов, III – у 3 (14,3%) пациентов, IV – у 2 (9,5%) пациентов. Системные проявления РА были выявлены у 13 (61,9%) пациентов. Средняя степень активности РА была диагностирована у 5 (23,8%) больных, высокая – у 16 (76,2%) больных.
Изучение динамики активности заболевания по индексу DAS 28 показало его достоверное снижение через 6 месяцев от начала терапии (p 0,05).
При сравнительной оценке эффективности терапии между разными биологическими агентами по критериям EULAR и ACR различия в эффективности не были выявлены.
Проведенное исследование показало улучшение функции щитовидной железы у пациентов с исходно выявленным субклиническим гипотиреозом, снижение или нормализацию титра антител к щитовидной железе на фоне проводимой терапии.
Современная базисная терапия оказывает положительное влияние на функциональное состояние щитовидной железы у пациентов с РА.
Список использованных источников:
1. Насонов Е.Л. Новые аспекты фармакотерапии ревматоидного артрита – блокада ко–стимуляции Т–лимфоцитов// Русский медицинский журнал. – 2009. – Т. 17, №3. – С. 150-155.
2. Насонов Е.Л., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Комбинированная терапия ритуксимабом и лефлуномидом при ревматоидном артрите (предварительные результаты российского регистра АРБИТР)// Научно–практическая ревматология. – 2011. — №1. – С. 16-20.
3. Мягкова М.А. Естественные антитела к гормонам. – М.: Материя — Медика, 2001. – 260 с.
4. Зиннетуллина Н.Х. Особенности тиреоидного статуса у больных ревматоидным артритом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Чебоксары, 2003. – 23 с.
5. Насонов Е.Л. Ревматология: Клинические рекомендации. – М.: ГЭОТАР-Медия, 2010. – 752 с.
6. Биологическая терапия в ревматологии/ Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина. – М.: Практическая медицина, 2009. – 302 с.
Источник статьи: http://vrach-aspirant.ru/articles/rheumatology/12016/