Ревматоидный артрит с наследственной предрасположенностью

Ревматоидный артрит. Генетика или инфекция?

​​ Ревматоидный артрит (РА) — это системное заболевание соединительной ткани .

✔Преимущественно поражаются мелкие суставы по типу деструктивного полиартрита неясной этиологии с аутоиммунным генезом.

⭕Средний возраст начала заболевания составляет 35-40 лет для женщин

и несколько больше для мужчин.

⭕Женщины болеют в 3-5 раз чаще мужчин .

Как и для большинства аутоиммунных заболеваний, можно выделить 3 основных фактора (ревматологическая триада):

1. Генетическая предрасположенность

Наследственная склонность к аутоиммунным реакциям.

Гипотетические триггеры(» родоначальники») ревматических заболеваний.

-парамиксовирусы — вирусы паротита, кори.

-гепатовирусы — вирус гепатита B.

-герпесвирусы — вирусы простого герпеса, опоясывающего лишая, вирус Эпштейна-Барр

3. Пусковой фактор (переохлаждение, гиперинсоляция, интоксикации, мутагенные медикаменты, эндокринопатии, стрессы и т. д.).

Для женщин длительность кормления грудью снижает вероятность развития РА.

⚠️Кормление грудью в течение 24 месяцев и дольше понижает риск развития РА вдвое.

Ревматоидный артрит прогрессирует в трёх стадиях .

1)Происходит отек синовиальных сумок( капсула вокруг сустава)➡️ боль, местное повышение температуры и припухлость вокруг суставов.

2) Стремительное деление клеток, которое приводит к уплотнению синовиальной оболочки.

3) Воспалённые клетки высвобождают фермент, который поражает кости и хрящи ➡️ деформация задетых суставов, увеличение боли и потеря двигательных функций.

⭕Вначале заболевание протекает медленно , с постепенным развёртыванием клинической симптоматики в течение нескольких месяцев или лет.

✔Суставной синдром характеризуется:

— наличием утренней скованности более 30 минут

— аналогичных проявлений во второй половине ночи ( симптом «тугих перчаток»)

— постоянной спонтанной болью в суставах, усиливающейся при активных движениях.

⚠️Исчезновение скованности зависит от активности процесса: чем больше активность, тем больше продолжительность скованности.

✔Возможно наличие продромальных клинических проявлений:

-незначительные преходящие боли

— связь боли с метеорологическими условиями и

⚠️Ревматоидный артрит часто сочетается с другими болезнями суставов — остеоартрозом, ревматизмом, системными болезнями соединительной ткани.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, васкулит,

гранулематозное поражение клапанов, атеросклероз.

Дыхательная система: плеврит

Кожа: ревматоидные узелки, утолщение и гипотрофия.

Нервная система: компрессионная нейропатия, мононевриты.

Органы зрения: сухой кератоконъюктивит, эписклерит, склерит.

Источник статьи: http://zen.yandex.ru/media/id/5cf3c353efb03600aedf855d/revmatoidnyi-artrit-genetika-ili-infekciia-5cf7920191dc1000af2b8e22

Ревматоидный артрит и наследственность: есть ли связь?

Ревматоидный артрит — серьезный хронический недуг. Больным приходится проходить пожизненную терапию, пресекая вероятность обострения заболевания. Сложнее приходится девушкам, поскольку рождение ребенка — непростая задача при болезни. Некоторые пациентки отказываются от мыслей о материнстве из-за страха родить малыша с аналогичным заболеванием. Мужчин, страдающих заболеванием, также тревожит угроза передачи артрита детям. Болезнь действительно передается по наследству? Каковы реальные риски генетической передачи недуга?

Вероятность наследования ревматоидного артрита

Сложность выявления специфики наследования ревматоидного артрита заключается в недостаточной исследованности причин, вызывающих болезнь. Вместо точного установления фактора, вызывающего недуг, ученые выдвигают предположения. Среди разнообразных теорий происхождения болезни выделяются:

  • поражение организма вирусом Эпштейна-Барр;
  • заболевание краснухой;
  • заболевание микоплазмозом;
  • заражение вирусом простого герпеса из группы 6 типа;
  • присутствие ВИЧ-инфекции;
  • присутствие парвовируса В19;
  • нарушение в сфере половых гормонов (мужчинам свойственно чрезмерное снижение тестостерона, женщинам — нехватка дегидроэпиандростерона);
  • пребывание в условиях постоянного стресса;
  • перенесение неожиданного негативного события (например, смерти родственника, развода).

Большое разнообразие теорий подтверждает бессилие современной медицины в объяснении причин недуга. Пути наследования заболевания выглядят сомнительными, но мировые исследования подтверждают возможность передачи от родителей ребенку. О стопроцентной заболеваемости речь не идет. Правильнее говорить о повышенных рисках — возникновении симптомов ревматоидного артрита у малыша при определенных условиях, обстоятельствах.

Помните — недуг может не проявиться, даже при болезни обоих родителей. Данные обстоятельства значительно повышают риски, не приводя к стопроцентной заболеваемости. Не отказывайтесь от мечты о малыше!

Закономерности передачи ревматоидного артрита по наследству

Согласно медицинским исследованиям, недуг передается по наследству не всегда. Были установлены следующие закономерности генетического унаследования заболевания:

  1. Наличие родственников, страдающих недугом, с материнской и отцовской сторон значительно повышает риски возникновения ревматоидного артрита у ребенка. Высокое количество болеющих близких снижает шансы на сохранение здоровья.
  2. Недуг чаще передается от мамы. У больного отца меньше шансов передать заболевание потомству. Однако исключать вероятность перехода болезни от мужчины нельзя.
  3. У однояйцевых близнецов риски проявления болезни в 4 раза выше по сравнению с двойнями. Ученые рассматривают заболевание идентичных малышей в качестве доказательства генетического наследования недуга.
  4. Присутствие в ДНК генов, изменяющих иммунные реакции организма, рассматривается как предвестник болезни. Высока вероятность проявления заболевания у ребенка, обладающего антигенами HLA DR1, DR4, DRW4, DW4, DW14.

Однояйцевые близнецы происходят от деления одной яйцеклетки, поэтому имеют аналогичный генетический набор, одинаковы внешне. Разнояйцевые близнецы (двойни) возникают из двух разных яйцеклеток, обладают разными наборами генов, не похожи внешне (иногда даже сложно угадать в них родственников).

Возможности предотвращения наследственного ревматоидного артрита

Полностью исключить возможности проявление заболевания не получится. Ревматоидный артрит принадлежит общности болезней, которые передаются по наследству в рамках определенных условий (можно изменить в благоприятную сторону). Снизить риски вспышки заболевания у будущего ребенка помогут следующие рекомендации:

  1. Тщательно планируйте беременность. Обязательно посетите ревматолога, проконсультируйте с гинекологом. Предпочтительнее осуществить зачатие в спокойный период (активная фаза артрита препятствует вынашиванию малыша, увеличивает риск наследственного перехода болезни).
  2. Обязательно вылечите инфекции, которые повышают риски развития недуга (например, микоплазмоз). Посетите гинеколога для сдачи необходимых анализов. Снизить риски заражения поможет проверка партнера.
  3. Для снижения риска рождения ребенка, обладающего ревматоидным артритом, стоит посетить генетика. Доктор составит карту рисков, назначит необходимые анализы, дополнительные исследования. Стоит посетить генетиков до наступления зачатия в рамках подготовки к беременности. Если зарождение малыша произошло внепланово, обратиться в генетический центр нужно как можно быстрей.
  4. Расспросите отца ребенка про заболевания родственников. Наличие близких, страдающих ревматоидным заболеванием, часто не принимается во внимание, особенно при сохранении здоровья у будущего отца. Проявление болезни у малыша двух здоровых родителей становится крайне неприятным сюрпризом. Стоит заранее просчитать риски, обращать внимание на малейшие подозрительные синдромы.
  5. Настройтесь на позитивные результаты. Помните — среди причин проявления болезни отмечается стресс. Негативные переживания усугубят состояние будущей мамы, помешают наслаждаться периодом ожидания малыша. Оптимистичный настрой повысит шансы рождения здорового ребенка.
  6. Выполняйте предложенные исследования. Важно обязательно провести три плановых ультразвуковых диагностики, позволяющих прояснить состояние здоровья плода. Не стоит пренебрежительно откладывать регулярные приемы у доктора. Необходимо вовремя сдавать анализы, назначенные медицинскими специалистами.

Внимание! При возможности пройдите обследование перед наступлением беременности совместно с партнером. Особенно важно пройти комплексное исследование мужчинам с признаками ревматоидного артрита. Своевременные анализы помогут зачать, упешно выносить, родить абсолютно здорового малыша.

Ревматоидный артрит — осложненное заболевание с невыясненными причинами проявления. Передача недуга по наследству подтверждается косвенными доказательствами. Прямая связь не установлена, но факторы риска подтверждены. Пациентам ревматологических отделений стоит тщательно готовиться к беременности, вынашивать ребенка под тщательным медицинским контролем. Настройтесь на позитивный исход — все получится!

Источник статьи: http://revmatizma.net/revmatoidnyj-artrit-i-nasledstvennost-est-li-svyaz/

Гены предрасположенности к ревматоидному артриту Текст научной статьи по специальности « Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Никулина Светлана Юрьевна, Чернова Анна Александровна, Большакова Татьяна Юрьевна, Фок Юлия Валерьевна, Орлова Нина Михайловна

В обзоре представлены литературные данные, свидетельствующие о генетической детерминированности ревматоидного артрита. Дано определение указанной патологии, описаны основные признаки заболевания, рассмотрены гены, влияющие на развитие ревматоидного артрита и их полиморфизмы.

Похожие книги на litres.ru

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Никулина Светлана Юрьевна, Чернова Анна Александровна, Большакова Татьяна Юрьевна, Фок Юлия Валерьевна, Орлова Нина Михайловна

GENES OF PREDISPOSITION TO RHEUMATOID ARTHRITIS

In the review are presented the literature data, indicating the genetic determination of rheumatoid arthritis . Also here is the definition of such pathology, describes the main symptoms of the disease, the genes that influence to the development of rheumatoid arthritis and its polymorphisms.

Текст научной работы на тему «Гены предрасположенности к ревматоидному артриту»

© НИКУЛИНА С. Ю., ЧЕРНОВА А. А., БОЛЬШАКОВА Т. Ю., ФОК Ю. В., ОРЛОВА Н. М.

ГЕНЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РЕВМАТОИДНОМУ АРТРИТУ

С. Ю. Никулина, А. А. Чернова, Т. Ю. Большакова, Ю. В. Фок, Н. М. Орлова ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, ректор — д. м. н., проф. И. П. Артюхов; кафедра внутренних болезней № 1,

зав. — д. м. н., проф. С. Ю. Никулина.

P%»>м%. В обзоре представлены литературные данные, свидетельствующие о генетической детерминированности ревматоидного артрита. Дано определение указанной патологии, описаны основные признаки заболевания, рассмотрены гены, влияющие на развитие ревматоидного артрита и их полиморфизмы.

Кл>ч%вы% слов а: ревматоидный артрит, гены ревматоидного артрита.

GENES OF PREDISPOSITION TO RHEUMATOID ARTHRITIS

S. Yu. Nikulina, A. A. Chernova, T. Yu. Bolshakova, Yu. V. Fok, N. M. Orlova Krasnoyarsk state medical university named after prof. V. F. Voyno-Yasenetsky

Abstract. In the review are presented the literature data, indicating the genetic determination of rheumatoid arthritis. Also here is the definition of such pathology, describes the main symptoms of the disease, the genes that influence to the development of rheumatoid arthritis and its polymorphisms.

Key words: rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis genes.

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений и анкилозирования, функциональными изменениями в пораженных суставах, а также быстрым развитием внесуставных изменений [7,15].

На долю РА приходится 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02% [24]. Ревматоидный артрит является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6 до 1,3%, а у близких родственников она достигает 3-5%. Женщины болеют значительно чаще по сравнению с мужчинами (соотношение 3:1) [5, 6, 8].

Суть патологического процесса при РА составляет системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов. Возникают глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммуноком-петентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие каскад иммуновоспалительных реакций [35]. Это приводит к быстрой трансформации физиологической (защитной) острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление, которое является неотъемлемой чертой РА. При РА преобладает Т-клеточный (лимфоцитарный) тип иммунного ответа, характеризующийся

гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов, таких как интерлейкин-1 (1-1), 1-8, 1-10, фактор некроза опухоли альфа (Т№А-а) [3, 4, 6]. На поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать автономные («опухолеподобные») процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии р53, мутация гена Н-гае) [29, 36].

Сегодня нельзя с уверенностью сказать, что этиология РА выяснена до конца. Именно поэтому ученые всех стран мира ведут активную работу по выявлению генетических и средовых факторов, отвечающих за происхождение данного заболевания. Для этого проводятся молекулярно-генетические, иммуногенетические, популяционно-генетические, близнецовые и генеалогические методы исследования.

По данным генеалогических исследований, среди родственников 1-й степени родства больных РА, сопровождающимся появлением ревматоидного фактора и других аутоантител, распространенность тяжелых форм заболевания примерно в четыре раза выше, чем среди населения в целом. Риск возникновения РА примерно в 16 раз выше у кровных родственников больных. Примерно у 10% больных РА родственники 1-й степени родства также страдают этим заболеванием. У однояйцовых близнецов конкордантность по заболеванию как минимум в 4 раза выше, чем у двуяйцовых близнецов или просто родных братьев и сестер. Однако даже у однояйцовых близнецов она составляет всего 15-20%, это свидетельствует о том, что в патогенезе заболевания играют важную роль не только генетические факторы. Среди последних важнейшее значение имеет носительство мутаций НLА-DR4, выявляемое у 70% больных РА и лишь у 28% здоровых лиц.

Безусловным шагом в понимании механизмов генетической предрасположенности явилось установление ассоциации между развитием РА и аллелями второго класса главного комплекса гистосовместимости (HLA-DRB1), но это объясняет только часть общего генетического риска, так как развитие заболевания возможно и без наличия данных аллелей. Ген HLA — комплекса картируется на коротком плече 6-й хромосомы, занимает приблизительно

0,1% всего генома человека [1, 14, 21, 43]. Генетические локусы комплекса HLA сгруппированы в 3 региона, обозначаемые как регионы класса I, класса II и класса III. Гены, кодирующие классические антигены I класса, картируются в трех главных локусах региона класса I: HLA-A, HLA -В, HLA -С. В настоящее время, используя молекулярные методы исследования, выявляют гены, которые обозначают как HLA-DRB1*01, *02, *04 соответственно, а полиморфные аллельные варианты генов, например, гена DRB1*04 — HLA-DRB1*0401, *0402, *0404, *0405, *0408, а гена HLA-DRB1*01 -DRB1*0101, DRB1*0102 [1, 20, 21, 44]. Последующее секвени-рование этих генов показало, что все они совместно наследуют высококонсервативную DRB1* аминокислотную последовательность в позиции 70-74 в третьем гипервариабельном регионе молекулы, кодируемой генами HLA-DRB1 локуса. Этот наследуемый эпитоп цепи (так называемый РА -эпитоп, Shared epitop, SE) рассматривается как ответственный за формирование чувствительности к РА [24, 37, 45].

Связь между HLA-DR4 и заболеванием обнаружена у представителей разных рас и этнических групп, включая белое население Северной Америки и Европы [44], индейцев чиппева [37], японцев [44], коренных жителей Мексики [37], Южной Америки [37] и южных районов Китая [44]. В некоторых этнических группах выявлена связь заболевания не с HLA-DR4, а с другими антигенами HLA-DR, например у евреев, проживающих в Израиле, — с HLA-DR1 [37], а у североамериканских индейцев якима — с HLA-Dw16 [44]. У индийцев, страдающих ревматоидным артритом, выявляют и DR4, и DR1 [37]. Причину подобных различий удалось объяснить с помощью молекулярно-генетических исследований. Молекула белка ЩА-DR состоит из а-цепи, строение которой всегда одинаково, и полиморфной в-цепи. Продукты разных аллелей различаются только строением в-цепи. Наибольшим полиморфизмом обладают три ее гипервариабельных участка. Показано, что все антигены HLA-DR, связанные с РА, имеют идентичные или сходные аминокислотные последовательности в третьем гипервариабельном участке в-цепи [21, 23, 25].

Предрасположенность к РА связана с наличием определенной аминокислотной последовательности на третьем гипервариабельном участке в-цепи HIA-DR, независимо от того, какой антиген (HLA-DR4, HLA-Dw16 или HLA-DR1) несет эту последовательность. Установлено, что у носителей HLA-Dw4 (DRB1*0401) или HLA-Dw14 (DRB1*0404) риск заболевания составляет соответственно 1:35 и 1:20, а у носителей обоих вариантов он еще выше [21]. Отсутствие связи между антигеном HLA-DR4 и риском заболевания у представителей некоторых этнических групп объясняется большим

количеством вариантов этого антигена и неодинаковой распространённостью этих вариантов в разных этнических группах [44]. Носительство любого из этих вариантов сопряжено с высокой предрасположенностью к РА. У израильских евреев, у которых риск РА не связан с Н1А-ВК4, распространен в основном другой вариант этого антигена, НЬА-ОшЮ [44]. В некоторых других расовых и этнических группах также отсутствует связь заболевания с вариантами Н1А-ВК4: примерно у 75% американских негров, больных ревматоидным артритом, варианты Н1А-ВК4 не выявляются, а у испанцев и итальянцев заболевание связано с НЬА-БЯЮ [18, 22].

Другие гены области НLА-D тоже могут влиять на предрасположенность к РА. Полагают, что некоторые из них, например ЖАШ5, Н1АШ2, НLА-DR3 и НLА-DR7, препятствуют развитию заболевания, поскольку у больных ревматоидным артритом они выявляются реже, чем у здоровых. Три аллеля НМ^0-ИШ)0Б1*0301, ЖА-1ЮБ1*0302 и ИLA-DQБ1*0501 ,часто наследуемые сцеплено с НLА-DR4 или НLА-DR1, напротив, связаны с высоким риском заболевания [22, 26].

Обнаружена связь между генами Н1А и течением болезни. Так, при быстро прогрессирующем РА с ранним началом и внесуставными проявлениями часто выявляют аллели Н1А-DRВ1*0401 или НLА-DRВ1*0404, а при медленно прогрессирующих формах заболевания — аллель НLА-DRВ1*010. Одновременное носительство НLА-DRВ1*0401 и НLА-DRВ1*0404 связано с высоким риском быстро прогрессирующего РА, поражающего не только суставы, но и другие органы.

При РА наиболее характерными иммуногенетическими маркерами являются ИLA-A10, ЖА-Бш6, И1А-Б7, ИLA-Б8, ША-Б27, ЖА-ВЯБ 1*17 и ЖА-ВЯБ 1*04 [10, 11]. Среди больных с иммуногенетическими маркерами высокой частоты встречаемости РА с висцеральными проявлениями имел высокую ассоциативную связь с ША-Б27 (100%), ЖА-Б7 (87,34%); у больных с Н1А невысокой частоты встречаемости внесуставные проявления выявляются, соответственно, у лиц ЖА-Б16 (100%), И1А-Б’ш4 (81,82%) и ЖА-В12 (85,72%) [10, 21].

Обнаружено, что предрасположенность к РА определяется не только генами ЖА, но и другими генами, в том числе генами антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов и тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов [13].

В результате проведенных исследований также стало известно, что ведущая роль в патогенезе этого заболевания принадлежит провоспалительным цитокинам — И-1 и фактору ТЫБА-а, которые потенцируют каскад воспалительных реакций локально и поддерживают многие системные проявления ревматоидного артрита [2, 8, 9]. Это подтверждается высокой эффективностью применения антицитокино-вых препаратов из группы биологических агентов: инфлик-симаба-химерных моноклональных антител к ТЫБА-а и анакинры — рецептора антагониста И-1[5, 16, 17]. Согласно данным последних лет, полиморфизм генов цитокинов оказывает существенное влияние на предрасположенность к ряду аутоиммунных заболеваний (РА, системная красная волчанка), способы лечения и эффективность терапии, и это во многом может быть связано с наследованием

определенных генетических профилей, влияющих на разные уровни регуляции синтеза белка [31, 34, 39, 45]. Ген IL-1 расположен на длинном плече 4 хромосомы между позициями 26 и 27. Белок, кодируемый этим геном, это секретируемый цитокин, отвечающий за пролиферацию Т-и В-лимфоцитов.

Ген TNFA-a расположен на длинном плече 6 хромосомы в положении 23. Участвует в иммунных и воспалительных реакциях и в образовании таких цитокинов, как TNFA-а, IL-1 B. Наиболее частой причиной различий в структуре этих генов являются точечные мутации, тандемные повторы частей гена, а также делеции нуклеотидов или небольших фрагментов гена.

Новосибирскими учеными несколько лет назад был проведен комплексный анализ частот встречаемости аллельных вариантов генов цитокинов интерлейкина: IL1B С31СТ, IL6 G-174C, IL4 C-590T, IL10 A-592C; TNFA-a: TN FA-a A238G, TNFA-a (-308G), TNFA-a (-863C) и гена фактора роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ) — VEGF C-2578A. ФРСЭ

— является мощным ангиогенным фактором и фактором сосудистой проницаемости. Ген VEGF состоит из 8 экзонов на коротком плече 6 хромосомы в позиции 21.3 [9, 28], играет большую роль в развитии и дифференциации сосудистой системы, а также в росте клеток различных тканей. Нарушения этих генов приводят к воспалительному иммунному ответу при РА. Было обследовано 513 жителей Новосибирской области европеоидного происхождения без явных признаков каких-либо заболеваний и 125 пациентов с диагнозом РА. Комплексные показатели, представляющие собой сочетания генотипов двух, трех, четырех, пяти, шести и семи локусов исследованных генов цитокинов, выявляемых у одного пациента, демонстрируют их высокую специфичность для РА [12, 13, 17].

Кроме того, в 2012 году исследовался однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) промоторного региона генов VEGF С-2578 C/A, IL1B C31CT, IL6 G-174C, IL4 C-590T, IL10 A-592C, TNFA-a A238G, TNFA-a (-308G), TNFA-a (-863C) методом анализа полиморфизма длин рестриктных фрагментов. Среди комбинированных генетических признаков (КГП), частота которых статистически значимо повышена при РА, преобладают гетерозиготные генотипы СА в полиморфной позиции VEGF-2578 C/A. Среди комбинированных генетических признаков, позитивно ассоциированных с РА, в состав которых входят гомозиготные варианты VEGF -2578, преобладают генотипы АА, тогда как все 100% гомозиготных генотипов, частота которых значимо снижена при РА, соответствуют варианту СС. В состав комбинированных генетических признаков, частота которых изменена при РА, наряду с генотипами VEGF, наиболее часто входят генотипы IL1B, IL4, IL10, IL6 и TNFA-a [9, 30, 32, 41].

В 2011 году проведено изучение характера распределения генотипов IL1B(-3953) и TNFA-a (-308G) среди здоровых и больных РА жителей России европеоидного происхождения, а также оценка степени ассоциированности данных генотипов с уровнем продукции соответствующих цитокинов, параметрами состояния иммунной системы и уровнем ряда сывороточных цитокинов. Генотипировано 150 больных РА и 104 здоровых донора. Выявлена положительная ассоциация генотипа А/G в промоторном участке гена TNFA-a

в точке -308 с развитием РА. Наличие аллеля Т (II1В -3953) ассоциируется с редким развитием анемии. Таким образом, изучаемые полиморфные варианты генов цитокинов влияют на предрасположенность к РА и ряд иммунологических и клинических параметров при этом заболевании [12, 19, 27, 33].

Также, но в меньшей степени изученными генами предрасположенности к РА является ген СВ-401С, который расположен на длинном плече Х-хромосомы в позиции

26. Белок CD-40 -это рецептор клеточной поверхности, который экспрессируется на поверхности всех зрелых клеток [35, 40]. Белок, кодируемый геном СВ-401С является разновидностью Т№-рецепторов, необходимых в развитии иммунных и воспалительных реакций [35, 38], поэтому изменения этого гена ведут к непосредственным нарушениям в иммунной системе организма.

Доктора из медицинского Центра Лейденского университета, Нидерланды, и Каролинского института нашли ассоциацию с конкретной областью генома-участком хромосомы 9, который включает в себя два гена системы комплемента 5(С5) и гена, участвующего в воспалительной реакции, рецепторов ТШ-а: ТЯЛР1 [43, 44, 46].

Ген С5 расположен на длинном плече 9 хромосомы между позициями 33 и 34. Белок, кодируемый геном С5 -это пятый компонент комплемента, который играет важную роль в воспалительных процессах и процессах гибели клеток. Этот белок состоит из альфа- и бета-полипептидных цепей, которые имеют дисульфидные связи. Мутации в этом гене вызывают недостаточность комплемента С5, что приводит к аутоиммунным заболеваниям и тяжелым рецидивирующим инфекциям [43, 44]. Ген ТВ.ЛР1 также расположен на длинном плече 9 хромосомы между позициями 33 и 34. Белок, кодируемый этим геном также является разновидностью рецепторов Т№А-а. Белковый комплекс, образованный этим белком взаимодействует с ингибитором белков апоптоза и, таким образом, является посредником антиапоптозных сигналов от рецепторов Т№А-а [43, 44].

Исследователи взяли 40 генетических маркеров, ОНП из генов С5 и ТКЛР1. Они сравнили, какая из альтернативных форм ОНП присутствует у 290 пациентов голландского происхождения с РА. Затем они повторили исследование в трех других группах пациентов голландского, шведского и американского происхождения [42, 44, 46]. Выявлена устойчивая ассоциация с РА одного региона по 65 тыс. пар нуклеотидов, что входит в один конец С5 гена так же, как и ТКЛР1 гена. Это показывает, что генетические области, в которых эти гены находятся, участвуют в связывании белка, который изменяет транскрипции генов [43, 44, 46].

Международная группа ученых из Швеции, Сингапура и США изучила весь геном человека, чтобы найти гены РА. Их результаты подтвердили роль генов С5 и ТЯЛР1 в предрасположенности к РА и нашли новый ген-комплекс: ТКЛР1-С5 [44], расположенный на 9 хромосоме, который был ранее неизученным; и дополнительный ген, который может быть связан с развитием РА и системной красной волчанкой (СКВ), названный ЗТЛТ4. Исследования полиморфизма гена ЗТЛТ 4 обнаружили, что 27% людей с РА имеют вариации этого

гена, что примерно на 30% чаще повышает риск развития РА и в 2 раза риск развития системной красной волчанки. Ген STAT4 расположен на длинном плече 2 хромосомы между позициями 32.2 и 32.3. Ген STAT4 содержит информацию для белка, который действует как транскрипционный фактор, связывающий конкретные участки ДНК и способствует регуляции активности определенных генов. С нуклеотидными изменениями в строительном блоке ДНК гена STAT4 связано увеличение риска аутоиммунных заболеваний.

Доктор П. Грегерсен, руководитель Центра геномики и генетики человека (г. Нью-Йорк), и его команда, также проводили исследования генов TRAF1 и STAT4. В первом исследовании, они посмотрели ДНК почти 4200 лиц с РА и СКВ. С помощью картирования генов, исследователи идентифицировали, что ген STAT4 участвует в повышении риска обоих заболеваний [46].

Группа П. Грегерсена обнаружила, что около 22% обследованных людей являются носителями полиморфных аллельных вариантов гена STAT4, но этот процент возрастает до 27% у людей с РА, а у людей с двумя вариантами этого гена, риск увеличивается на 60% [43, 44, 46].

Эти же ученые провели исследования на носительство полиморфных аллельных вариантов гена TRAF1-C5 у 1522 людей с РА. Затем они сравнили эти генотипы с генотипами 1850 здоровых людей. Они обнаружили, что у людей с гомозиготным вариантом генов TRAF1-C5 на 32% повышен риск развития ревматоидного артрита по сравнению со здоровыми людьми [43, 44].

Таким образом, несмотря на многолетнее изучение генов предрасположенности РА, вопрос об их участии в развитии этого заболевания остается открытым и на сегодняшний день. В то же время, неоспоримо также и то, что предрасположенность к РА как мультифакториальному заболеванию, зависит не только от генетической предрасположенности, но и от действия факторов внешней среды. Так, эпидемиологические исследования, проведенные в Африке, показали, что при наличии сходных генетических факторов наиболее заметное влияние на риск и тяжесть заболевания оказывают климат и проживание в городе [43]. В целом, вклад генетических факторов в развитие РА составляет 40%, а факторов внешней среды — 60% [43]. В связи с чем изучение генов маркеров предикторов РА в настоящее время остается как никогда актуальным, учитывая ежегодное увеличение заболеваемости данной болезнью.

1. Бурмистрова А.Л., Конева Е.П., Суслова Т.А., Вавилов М.Н., Девальд И.В. Распределение аллельных вариантов генов HLA II класса у башкир Челябинской области, больных ревматоидным артритом // Иммунология Урала. — 2007. -Т. 6, № 1. — С. 72-73.

2.Бурмистрова А.Л., Сташкевич Д.С., Суслова Т.А., Хромова Е.Б., Девальд И.В., Исаканова А.О. Полиморфизм гена фактора некроза опухолей альфа в точке -1031 у больных ревматоидным артритом русской и башкирской популяции // Аллергология и иммунология. — 2009. -Т. 10, № 2. — С. 219.

3. Бурмистрова А.Л., Сташкевич Д.С., Суслова Т.А., Хромова Е.Б., Девальд И.В., Исаканова А.О. Распределение аллелей и генотипов БЫР полиморфизма в точках -238, -308 гена ТЫБ-а в выборках здоровых лиц и больных ревматоидным артритом русской этнической группы Челябинской области // Иммунология Урала. — 2007. — Т. 6, № 1. — С. 92-93.

4. Герцог О.А., Сенников С.В., Коненкова Л.П., Зонова Е.В., Королев М.А., Сизиков А.Э., Козлов В.А. Полиморфизм генов ШЬ(-3953) и Ыа(-308) в патогенезе ревматоидного артрита // Цитокины и воспаление. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 52-57.

5. Губарь Е.Е., Бочкова А.Г., Бунчук Н.В. Сравнение эффективности и переносимости тройной базисной терапии (метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин) с монотерапией метотрексатом у больных ревматоидным артритом (предварительные результаты) // Терапевтический архив. — 2008. — Т. 80, № 5. — С. 25-30.

6. Гусева И.А., Насонов Е.Л. Современные иммуноге-нетические и иммунологические аспекты ревматоидного артрита // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2008. — № 6. — С. 7-13.

7. Каратеев Д.Е., Олюнин Г.У. О классификации ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 1. — С. 5-16.

8. Коненков В.И., Голованова О.В., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Зонова Е.В., Королев М.А., Леонова Ю.Б., Халайджи Н.А., Лапсина С.А. Распределение аллельных вариантов промоторных участков генов цитокинов и гена фактора роста сосудистого эндотелия среди здоровых людей и пациентов с ревматоидным артритом в популяции европеоидного населения России // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2010. — № 9. — С. 9-14.

9. Коненков В.И., Королев М.А., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Убшаева Ю.Б. Полиморфизм гена фактора роста сосудистого эндотелия ФРСЭ -2578А/С в комбинации с полиморфизмами генов цитокинов среди пациентов с ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. — 2013. — № 3 (51). — С. 240-245.

10. Коненков В.И., Голованоса О.В., Дортман В.В., Шевченко А.В., Карпова А.В. Полиморфизм гена ТЫБА и неравновесное сцепление ТЫБА и НЬА-генов II класса РИВ1, DQA1 DQB1) в популяции сибирских европеоидов // Иммунология. — 2008. — Т. 29, № 1. — С. 6-10.

11. Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Голованова О.В., Зонова Е.В., Королев М.А., Леонова Ю.Б. Цитокины и ревматоидный артрит // Лимфология. -Новосибирск, 2012. — С. 979-992.

12. Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Голованова О.В. Полиморфизм генов цитокинов как один из факторов демографической структуры европеоидного населения Сибири // Иммунология. — 2011. — Т. 32, № 2. — С. 60.

13. Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Чернявский А.М., Караськов А.М. Возрастная и половая динамика структуры цитокиновых генных сетей населения России // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2013. — № 9. — С. 15-21.

14. Мякоткин В.А., Алексеева Л.И., Крылов М.Ю., Мош-нина М.А., Финогенова С.А., Шарапова Е.П. Картирование гена предрасположенности к ревматоидному артриту на 7, 12 и 14 хромосомах с использованием ДНК-ых маркеров : отчет о НИР : 96-04-50257 // Информационный бюллетень РФФИ. Биология, медицинская наука [Электронный ресурс]. — 1996. — № 4. — Режим доступа: http://www.rfbr. ш/гШ/т/Ьоок8/о_28923.

15. Насонов Е.Л. Иммунопатология ревматических заболеваний // Инновационные технологии в диагностике и лечении ревматических заболеваний: лекции цикла повышения квалификации врачей. — М., 2009. — С. 4-10.

16. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — современные рекомендации // Врач. — 2007. -№ 1. — С. 38-42.

17. Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В., Голованова О.В., Зонова Е.В., Королев М.А., Леонова Ю.Б., Коненков В.И. Комплексный анализ полиморфизма в промоторных участках генов цитокинов И-1В Т-31С, И-6 G-174C, ТЫБА G-238A, ТЫБА G-308A, ТЫБА С-863А, И-4 С-590Т и И-10 С-592а в прогнозе эффекта от лечения ревматоидного артрита // Медицинская иммунология. — 2010. — Т. 12, № 4-5. — С. 361-374.

18. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Современная биологическая терапия ревматоидного артрита // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2008. — № 6. — С. 19-23.

19. Смольникова М.В., Соловьева И.Г., Коненкова Л.П., Сизиков А.Э., Герцог О.А., Кожевников В.С., Коненков В.И. Распределение аллельных вариантов генов цитокинов (ТЫБА и И-10) у больных ревматоидным артритом европеоидов // Медицинская иммунология. — 2007. -Т. 9, № 2-3. — С. 204-205.

20. Суслова Т.А., Бурмистрова А.Л., Хромова Е.Б., Сташкевич Д.С., Девальд И.В., Исаканова А.О., Болдырева М.Н., Алексеев Л.П. Генетическая предрасположенность к ревматоидному артриту: роль генов и гаплотипов НЬА класса II // Иммунология. — 2008. — Т.29, № 3. — С. 137-140.

21. Хромова Е.Б., Сташкевич Д.С., Бурмистрова

А.Л., Исаканова А.О. Вклад гена НЬА^КВ1*04 и БЫР полиморфизмов гена ТЫБА в предрасположенности к ревматоидному артриту у русских Челябинской области // Вестник Челябинского государственного университета. — 2008. — № 4. — С. 32-33.

22. Шевченко А.В., Зонова Е.В., Королев М.А., Коненкова Л.П., Коненков В.И. Участие генов белков теплового шока ^р70-2, hsp70-hom) в развитии ревматоидного артрита и болезни рейтера // Медицинская иммунология. — 2001. — Т. 3, № 4. — С. 551-556.

23. Шкаруба Н.С., Силков А.Н., Калашникова Т.А., Сизякина Л.П., Шульман Ю.Б., Долгих С.В., Мазуров В.И., Горева Е.П., Герцог О.А., Сизиков А.Э., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Полиморфизм промотора гена ФНО-а у больных ревматоидным артритом // Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике: материалы 8-й отчетной конференции Научно-исследовательского Института клинической иммунологии СО РАМН. — Новосибирск, 2011. — С. 139-141.

24. Шкаруба Н.С., Васильев Ф.Ф., Силков А.Н., Сенникова Ю.А., Лопатникова Ю.А., Сизиков А.Э., Калашникова Т.А., Сизякина Л.П., Шульман Ю.Б., Долгих С.В., Мазуров В.И., Сенников С.В. Частота встречаемости аллельных вариантов генов TNFR I в позициях -609 и -1207 и TNFR II типа в позициях -1709 И -3609 среди условно-здоровых доноров и у больных ревматоидным артритом // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. — 2012. -№ 3-2. — С. 237-240.

25. Barrera P., Faure S., Prud’homme J.F., Balsa A., Migliorini P., Chimenti D., Radstake T.R., van de Putte L.B., Pascual-Salcedo

D., Westhovens R., Maenaut K., Alves H., Lopes-Vaz A., Stravo-poulos C., Spyropoulou M., Fritz P., Bardin T., Charron D., Lepage V., Alibert, Martinez M., Cornelis F. European genetic study on rheumatoid arthritis: is there a linkage of the interleukin-1 (IL-1), IL-10 or IL-4 genes to RA? // Clin Exp Rheumatol. — 2001.

26. Brennan F.M., McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis // J. of Clin. Invest. -2008. — Vol. 118, № 11. — P. 3537-3545.

27. Cantaqrel A., Navaux F., Loubet-Lescoulie P., Nourhashe-mi F., Enault G., Abbal M., Constantin A., Laroche M., Mazieres

B. Interleukin-1beta, interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-4, and interleukin-10 gene polymorphisms: relationship to occurrence and severity of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1999. — Vol. 42, № 6. — P. 1093-1100.

28. Carmona L., Cross M., Williams B., Lassere M., March L. Rheumatoid arthritis // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. -2010. — Vol. 24, № 6. — Р. 733-745.

29. Coenen M., Toonen E., Scheffer H., Radstake T.R., Barrera P., Franke B. Pharmacogenetics of anti-TNF treatment in patients with rheumatoid arthritis // Pharmacogenomics. —

30. Combe B. Early rheumatoid arthritis: strategies for prevention and management // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. —

31. Fonseca J.E., Canhao H., Reis P., Jesus H., Silva J.A., Branco J., Queiroz M.V. Protocol for clinical monitoring of rheumatoid arthritis // Acta Reumatol. Port. — 2007. -Vol. 32, № 4. — P. 367-374.

32. Fonseca J., Cavaleiro J., Teles J., Sousa E., Andreozzi V.L., Antunes M., Amaral-Turkman M.A., Canho H., Mouro A.F., Lopes J., Caetano-Lopes J., Weinmann P., Sobral M., Nero P., Saavedra M.J., Malcata A., Cruz M., Melo R., Bra a A., Miranda L., Patto J.V., Barcelos A., da Silva J.C., Santos L.M., Figueiredo G., Rodrigues M., Jesus H., Quintal A., Carvalho T., da Silva J.A., Branco J., Queiroz M.V. Contribution for new genetic markers of rheumatoid arthritis activity and severity: sequencing of the tumor necrosis factor-alpha gene promoter // Arthritis Res. Ther. — 2007. — Vol.9, № 2. — P. R37.

33. Furst D., Keystone E., Fleischmann R., Mease P., Breedveld

F.C., Smolen J.S., Kalden J.R., Braun J., Bresnihan B., Burmester

G.R., De Benedetti F., Dorner T., Emery P., Gibofsky A., Kavanaugh

A., Kirkham B., Schiff M.H., SieperJ., Singer N., Van Riel P.L., Wein-blatt M.E., Weisman M.H., Winthrop K. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2009 // Ann. Rheum. Dis. — 2010. — Vol. 69, suppl. 1. — Р. i2-i29.

34. Furst D., Keystone E., Fleischmann R., Mease P., Breed-veld F.C., Smolen J.S., Kalden J.R., Braun J., Bresnihan B., Bur-mester G.R., De Benedetti F., Dorner T., Emery P., Gibofsky A., Kavanaugh A., Kirkham B., Schiff M.H., Sieper J., Singer N., Van Riel P.L., Weinblatt M.E., Weisman M.H., Winthrop K. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2009 // Ann. Rheum. Dis. — 2010. -Vol. 69, suppl. 1. — P. i2-i29.

35. Eyre S., Bowes J., Diogo D., Lee A., Barton A., Martin P., Zhernakova A., Stahl E., Viatte S., McAllister K., Amos C.I., Padyukov L., Toes R.E., Huizinga T.W., Wijmenga C., Trynka G., Franke L., Westra H.J., Alfredsson L., Hu X., Sandor C., de Bakker P.I., Davila S., Khor C.C., Heng K.K., Andrews R., Edkins S., Hunt S.E., Langford C., Symmons D. High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis // Nat. Genet. — 2012. — Vol. 44, № 12. — P. 1336-1340.

36. Mangalam K., Rodriguez M., David C. HLA-DQ6 (DQBl’601) molecule modulate PLPp9I-I10 induced EAE in DR3 (DRBl’301) mice through apoptosis // Journal of Immunology. — 2007. — Vol. 178. — P. S228.

37. Miceli-Richard C., Comets E., Verstuyft C., Tamouza R., Loiseau P., Ravaud P., Kupper H., Becquemont L., Char-ron D., Mariette X. A single tumour necrosis factor haplotype influences the response to adalimumab in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — Vol. 67, № 4. — P. 478-484.

38. Nemec P., Pavkova-Goldbergova M., Stouracova M.,Vasku A., Soucek M., Gatterova J. Polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter is associated with severity of rheumatoid arthritis in the Czech population // Clin. Rheumatol. — 2008. — Vol. 27, № 1. — P. 59-65.

39. Paleolog E.M. The vasculature in rheumatoid arthritis: cause or consequence? // Int. J. Exp. Pathol. — 2009. -Vol. 90, № 3. — P. 249-261.

40. Parameswaran N., Patial S. Tumor necrosis factor-a signaling in macrophages // Crit. Rev. Eukaryot. Gene. Expr. — 2010. — Vol. 20, № 2. — P. 87-103.

41. Plenge R., Seielstad M., Padyukov L., Lee A.T., Remmers E.F., Ding B., Liew A., Khalili H., Chandrasekaran A., Davies L.R., Li W., Tan A.K., Bonnard C., Ong R.T., Thalamuthu A., Pettersson S., Liu C., Tian C., Chen W.V., Carulli J.P., Beckman E.M., Altshuler D., Alfredsson L., Criswell L.A., Amos C.I., Seldin M.F., Kastner D.L., Klareskog L., Gregersen P.K. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis a genomewide study // New Eng. J. Med. — 2007. — Vol. 357, № 12. — P. 1199-1209.

42. Ranganathan P. An update on methotrexate pharmacogenetics in rheumatoid arthritis // Pharmacogenomics. —

43. Raychaudhuri S., Sandor C., Stahl E.A., Freudenberg J., Lee H.S., Jia X., Alfredsson L., Padyukov L., Klareskog L., Worthington J., Siminovitch K.A., Bae S.C., Plenge R.M., Gregersen P.K., de Bakker P.I. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis // Nat. Genet. — 2012. -Vol. 44, № 3. — P. 291-296.

44. Remmers E., Plenge R., Lee A., Graham R.R., Hom G., Behrens T.W., de Bakker P.I., Le J.M., Lee H.S., Batliwalla F.,

Li W., Masters S.L., Booty M.G., Carulli J.P., Padyukov L., Alfredsson L., Klareskog L., Chen W.V., Amos C.I., Criswell L.A., Seldin M.F., Kastner D.L., Gregersen P.K. STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // New Eng. J. Med. — 2007. — Vol. 357, № 10. — P. 977-986.

45. Seitz M., Wirthmuller U., Moller B., Villiger P.M. The -308 tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism predicts therapeutic response to TNFalpha-blockers in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis patients // Rheumatology (Oxford). — 2007. — Vol. 46, № 1. — P. 93-96.

46. Tong G, Zhang X, Tong W, Liu Y. Association between polymorphism in STAT4 gene and risk of rheumatoid arthritis: a meta-analysis // Hum. Immunol. -2013. — Vol. 74, № 5. -P. 586-592.

1. Burmistrova A.L., Koneva E.P., Suslova T.A., Vavilov M.N. Devald .V. Distribution of alleles variants of genes HLA II class in Bashkirs of Chelyabinsk region with rheumatoid arthritis // Immunology of Urals. — 2007. — Vol. 6, № 1. — P. 72-73.

2. Burmistrova A.L., Stashkevich D.S., Suslova T.A., Khro-mova E.B., Devald I.V., Isakanova A.O. Polymorphism of gene tumor necrosis factor alpha in point -1031 in patients with rheumatoid arthritis of Russian and Bashkir population // Allergology and Immunology. — 2009. — Vol. 10, № 2. — P. 219.

3. Burmistrova A.L., Stashkevich D.S., Suslova T.A., Khro-mova E.B., Devald I.V., Isakanova A.O. The distribution of alleles and genotypes of SNP polymorphism in points -238, -308 TNF-a gene in samples of healthy individuals and patients with rheumatoid arthritis of Russian ethnic group in Chelyabinsk region // Immunology of Urals. — 2007. — Vol. 6, № 1. — P. 92-93.

4. Hertsog O.A., Sennikov S.V., Konenkova L.P., Zonova E.V., Korolev M.A., Sizikov A.E., Kozlov V.A. Polymorphism of genes il1b (-3953) and tnfa (-308) in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Cytokines and Inflammation. -2005. — Vol. 4, № 1. — P. 52-57.

5. Gubar E.E., Bochkova A.G., Bunchuk N.V. Comparison of efficacy and tolerability of triple basis therapy (methotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine) with methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis (preliminary results) // Therapeutic Archives. — 2008. — Vol. 80, № 5. — P. 25-30.

6. Guseva I.A., Nasonov E.L. Modern immunogenetic and immunological aspects of rheumatoid arthritis // Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. — 2008. -№ 6. — P.7-13.

7. Karateev D.E., Olyunin G.U. About the classification of rheumatoid arthritis // Scientific and Practical Rheumatology. — 2008. — № 1. — P. 5-16.

8. Konenkov V.I., Golovanova O.V., Prokofiev V.F., Shevchenko A.V., Zonova E.V., Korolyov M.A., Leonova Yu.B., Halaydzhi N.A., Lapsina S.A. Distribution of allelic variants of the promoter areas of cytokine genes and gene vascular endothelial growth factor among healthy individuals and patients with rheumatoid arthritis in the Europeoid population of Russia // Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. -2010. — № 9. — P. 9-14.

9. Konenkov V.I., Korolyov M.A., Shevchenko A.V., Prokofiev V.F., Ubshaeva Yu.B. Polymorphism gene of vascular endothelial growth factor VEGF-2578A / C in combination with cytokine gene polymorphisms in patients with rheumatoid arthritis // Scientific and Practical Rheumatology. — 2013. -№ 3 (51). — P. 240-245.

10. Konenkov V.I., Golovanosa O.V., Dortman V.V., Shevchenko A.V., Karpova A.V. Polymorphism of TNFA gene and linkage disequilibrium of TNFA and HLA-class II genes (DRB1, DQA1 DQB1) in the population of Siberian Europeoids // Immunology. — 2008. — Vol. 29, № 1. — P. 6-10.

11. Konenkov V.I., Prokofiev V.F., Shevchenko A.V., Golovanova O.V., Zonova E.V., Korolyov M.A., Leonova Yu.B. Cytokines and rheumatoid arthritis // Lymphology. -Novosibirsk, 2012. — P. 979-992.

12. Konenkov V.I., Prokofiev V.F., Shevchenko A.V., Golovanova O.V. Cytokine gene polymorphism as a factor in the demographic structure of the population of Siberia Europeoids // Immunology. — 2011. — Vol. 32, № 2. — P. 60.

13. Konenkov V.I., Prokofiev V.F., Shevchenko A.V., Chernyavskiy A.M., Karaskov A.M. The age and sex dynamics of structure the cytokine gene nets of the Russian population // Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. -2013. — № 9. — P. 15-21.

14. Myakotkin V.A., Alekseeva L.I., Krylov M.Yu., Mosh-nina M.A., Finogenova S.A., Sharapova E.P. Mapping of the gene, predisposing to rheumatoid arthritis for 7, 12 and 14 chromosomes using DNA markers’s: research report: 96-0450257 // Newsletter RFBR. Biology, medical science [electronic resource]. — 1996. — № 4. — Mode of access: http://www.rfbr. ru/rffi/ru/books/o_28923.

15. Nasonov E.L. Immunopathology of rheumatic diseases // Innovative technologies in the diagnosis and treatment of rheumatic diseases: lecture cycle of training the physicians. -M., 2009. — P. 4-10.

16. Nasonov E.L. Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis — current recommendations // Physician. — 2007. -№ 1. — P. 38-42.

17. Prokofiev V.F., Shevchenko A.V., Golovanova O.V., Zonova E.V., Korolyov M.A., Leonova Yu.B., Konenkov V.I. Complex analysis of polymorphism in the promoter areas of the cytokine genes IL-1B T-31C, IL-6 G-174C, TNFA G-238A, TNFA G-308A, TNFA C-863A, IL-4 and C-590T IL-10 C-592a to forecast the effects of rheumatoid arthritis treatment // Medical Immunology. — 2010. — Vol. 12, № 4-5. -P. 361-374.

18. Sigidin Ya.A., Lukina G.V. Modern biological therapy of rheumatoid arthritis // Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. — 2008. — № 6. — P. 19-23.

19. Smolnikova M.V., Solovieva I.G., Konenkova L.P., Sizikov A.E., Hertsog O.A. Kozhevnikov V.S. Konenkov V.I. Distribution of allelic variants of cytokine genes (TNFA and IL-10) in patients with rheumatoid arthritis Europeoids // Medical Immunology. — 2007. — Vol. 9, № 2-3. — P. 204-205.

20. Suslova T.A., Burmistrova A.L., Hromova E.B., Stashk-evich D.S., Devald I.V., Isakanova A.O., Boldyrev M.N.,

Alekseev L.P. Genetic predisposition to rheumatoid arthritis: the role of genes and haplotypes of HLA class II // Immunology. — 2008. — Vol. 29, № 3. — P. 137-140.

21. Khromova E.B., Stashkevich D.S., Burmistrova A.L., Isakanova A.O. The contribution of the gene HLA-DRB1 * 04 and SNP polymorphisms gene TNFA in predisposition to rheumatoid arthritis in Russians in the Chelyabinsk region // Vestnik of Chelyabinsk State University. — 2008. — № 4. — P. 32-33.

22. Shevchenko A.V., Zonova E.V., Korolev M.A., Konenkova L.P., Konenkov V.I. Participation of heat shock protein genes (hsp70-2, hsp70-hom) in development of rheumatoid arthritis and Reiter’s disease // Medical Immunology. -2001. — Vol. 3, № 4. — P. 551-556.

23. Shkaruba N.S., Silkov A.N., Kalashnikova T.A., Sizyakina L.P., Shulman Yu.B., Dolgikh S.V., Mazurov V.I., Goreva E.P., Hertsog O.A., Sizikova A.E., Lopatnikova Yu.A., Sennikov S.V. Promoter polymorphism of gene TNF-a in patients with rheumatoid arthritis // Immunopathogenesis and immunotherapy of major human diseases: from experiment to clinic: Materials of the 8th report conf. Scientific-Research Inst. of Clinical Immunology. — Novosibirsk, 2011. — P. 139-141.

24. Shkaruba N.S., Vasiliev F.F., Silkov A.N., Sennikova Yu.A., Lopatnikova Yu.A., Sizikov A.E., Kalashnikova T.A. Sizyakina L.P., Shulman Yu.B., Dolgikh S.V., Mazurov V.I., Sennikov S.V. The frequency of alleles variants gene TNFR I in positions -609 and -1207 and TNFR II type positions -1709 and -3609 of conditionally healthy donors and patients with rheumatoid arthritis // Bulletin of the East Siberian Center of SB Academy of Medical Sciences. — 2012. — № 3-2. — P. 237-240.

25. Barrera P., Faure S., Prud’homme J.F., Balsa A., Miglio-rini P., Chimenti D., Radstake T.R., van de Putte L.B., Pascual-Salcedo D., Westhovens R., Maenaut K., Alves H., Lopes-Vaz

A., Stravopoulos C., Spyropoulou M., Fritz P., Bardin T., Char-ron D., Lepage V., Alibert, Martinez M., Cornelis F. European genetic study on rheumatoid arthritis: is there a linkage of the interleukin-1 (IL-1), IL-10 or IL-4 genes to RA? // Clin Exp Rheumatol. — 2001. — Vol. 19, № 6. — P. 709-714.

26. Brennan F.M., McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis // J. of Clin. Invest. —

2008. — Vol. 118, № 11. — P. 3537-3545.

27. Cantaqrel A., Navaux F., Loubet-Lescoulie P., Nourhashe-mi F., Enault G., Abbal M., Constantin A., Laroche M., Mazieres

B. Interleukin-1beta, interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-4, and interleukin-10 gene polymorphisms: relationship to occurrence and severity of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1999. — Vol. 42, № 6. — P.1093-1100.

28. Carmona L., Cross M., Williams B., Lassere M., March L. Rheumatoid arthritis // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. -2010. — Vol. 24, № 6. — P. 733-745.

29. Coenen M., Toonen E., Scheffer H., Radstake T.R., Barrera P., Franke B. Pharmacogenetics of anti-TNF treatment in patients with rheumatoid arthritis // Pharmacogenomics. —

30. Combe B. Early rheumatoid arthritis: strategies for prevention and management // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. — 2007. — Vol. 21, № 1. — P. 27-42.

31. Fonseca J.E., Canhao H., Reis P., Jesus H., Silva J.A., Branco J., Queiroz M.V. Protocol for clinical monitoring of rheumatoid arthritis // Acta Reumatol. Port. — 2007. -Vol. 32, № 4. — P. 367-374.

32. Fonseca J., Cavaleiro J., Teles J., Sousa E., Andreozzi V.L., Antunes M., Amaral-Turkman M.A., Canhao H., Mourao A.F., Lopes J., Caetano-Lopes J., Weinmann P., Sobral M., Nero P., Saavedra M.J., Malcata A., Cruz M., Melo R., Brana A., Miranda L., Patto J.V., Barcelos A., da Silva J.C., Santos L.M., Figueiredo G., Rodrigues M., Jesus H., Quintal A., Carvalho T., da Silva J.A., Branco J., Queiroz M.V. Contribution for new genetic markers of rheumatoid arthritis activity and severity: sequencing of the tumor necrosis factor-alpha gene promoter // Arthritis Res. Ther. — 2007. — Vol. 9, № 2. — P. R37.

33. Furst D., Keystone E., Fleischmann R., Mease P., Breed-veld F.C., Smolen J.S., Kalden J.R., Braun J., Bresnihan B., Bur-mester G.R., De Benedetti F., Dorner T., Emery P., Gibofsky A., Kavanaugh A., Kirkham B., Schiff M.H., Sieper J., Singer N., Van Riel P.L., Weinblatt M.E., Weisman M.H., Winthrop K. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2009 // Ann. Rheum. Dis. — 2010. -Vol. 69, suppl. 1. — P. i2-i29.

34. Furst D., Keystone E., Fleischmann R., Mease P., Breed-veld F.C., Smolen J.S., Kalden J.R., Braun J., Bresnihan B., Bur-mester G.R., De Benedetti F., Dorner T., Emery P., Gibofsky A., Kavanaugh A., Kirkham B., Schiff M.H., Sieper J., Singer N., Van Riel P.L., Weinblatt M.E., Weisman M.H., Winthrop K. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2009 // Ann. Rheum. Dis. — 2010. -Vol. 69, suppl. 1. — P. i2-i29.

35. Eyre S., Bowes J., Diogo D., Lee A., Barton A., Martin P., Zhernakova A., Stahl E., Viatte S., McAllister K., Amos C.I., Padyukov L., Toes R.E., Huizinga T.W., Wijmenga C., Trynka

G., Franke L., Westra H.J., Alfredsson L., Hu X., Sandor C., de Bakker P.I., Davila S., Khor C.C., Heng K.K., Andrews R., Edkins S., Hunt S.E., Langford C., Symmons D. High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis // Nat. Genet. — 2012. — Vol. 44, № 12. -P. 1336-1340.

36. Mangalam K., Rodriguez M., David C. HLA-DQ6 (DQBl’601) molecule modulate PLPp9I-I10 induced EAE in DR3 (DRBl’301) mice through apoptosis // Journal of Immunology. — 2007. — Vol. 178. — P. S228.

37. Miceli-Richard C., Comets E., Verstuyft C., Tamouza R., Loiseau P., Ravaud P., Kupper H., Becquemont L., Char-ron D., Mariette X. A single tumour necrosis factor haplotype influences the response to adalimumab in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2008. — Vol. 67, № 4. — P. 478-484.

38. Nemec P., Pavkova-Goldbergova M., Stouracova M.,Vasku A., Soucek M., Gatterova J. Polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter is associated with severity of rheumatoid arthritis in the Czech population // Clin. Rheumatol. — 2008. — Vol. 27, № 1. — P. 59-65.

39. Paleolog E.M. The vasculature in rheumatoid arthritis: cause or consequence? // Int. J. Exp. Pathol. — 2009. — Vol. 90, № 3. — P. 249-261.

40. Parameswaran N., Patial S. Tumor necrosis factor-a signaling in macrophages // Crit. Rev. Eukaryot. Gene. Expr. — 2010. — Vol. 20, № 2. — P. 87-103.

41. Plenge R., Seielstad M., Padyukov L., Lee A.T., Remmers E.F., Ding B., Liew A., Khalili H., Chandrasekaran A., Davies L.R., Li W., Tan A.K., Bonnard C., Ong R.T., Thalamuthu A., Pettersson S., Liu C., Tian C., Chen W.V., Carulli J.P., Beckman

E.M., Altshuler D., Alfredsson L., Criswell L.A., Amos C.I., Seldin M.F., Kastner D.L., Klareskog L., Gregersen P.K. TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis a genomewide study // New Eng. J. Med. — 2007. — Vol. 357, № 12. — P. 1199-1209.

42. Ranganathan P. An update on methotrexate pharmacogenetics in rheumatoid arthritis // Pharmacogenomics. —

43. Raychaudhuri S., Sandor C., Stahl E.A., Freudenberg J., Lee H.S., Jia X., Alfredsson L., Padyukov L., Klareskog L., Worthington J., Siminovitch K.A., Bae S.C., Plenge R.M., Gregersen P.K., de Bakker P.I. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis // Nat. Genet. — 2012. -Vol. 44, № 3. — P. 291-296.

44. Remmers E., Рlenge R., Lee A., Graham R.R., Hom G., Behrens T.W., de Bakker P.I., Le J.M., Lee H.S., Batliwalla F., Li W., Masters S.L., Booty M.G., Carulli J.P., Padyukov L., Alfredsson L., Klareskog L., Chen W.V., Amos C.I., Criswell L.A., Seldin M.F., Kastner D.L., Gregersen P.K. STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // New Eng. J. Med. — 2007. — Vol. 357, № 10. — P. 977-986.

45. Seitz M., Wirthmuller U., Moller B., Villiger P.M. The -308 tumour necrosis factor-alpha gene polymorphism predicts therapeutic response to TNFalpha-blockers in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis patients // Rheumatology (Oxford). — 2007. — Vol. 46, № 1. — P. 93-96.

46. Tong G, Zhang X, Tong W, Liu Y. Association between polymorphism in STAT4 gene and risk of rheumatoid arthritis: a meta-analysis // Hum. Immunol. -2013. — Vol. 74, № 5. -P. 586-592.

Никулина Светлана Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней № 1, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, тел. 8(391) 2644788; e-mail: nicouIina@maiI.ru.

Чернова Анна Александровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней № 1, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, тел. 8(391) 2644788; e-mail: anechkachernova@yandex.ru.

Большакова Татьяна Юрьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней № 1, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, тел. 8(391) 2644788; e-mail: tatjanaboI@maiI.ru.

Фок Юлия Валерьевна — ординатор кафедры внутренних болезней № 1, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, тел. 8(391) 2644788; e-mail: fok.fox2011@yandex.ru.

Орлова Нина Михайловна — студентка 6 курса лечебного факультета, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Источник статьи: http://cyberleninka.ru/article/n/geny-predraspolozhennosti-k-revmatoidnomu-artritu