Ревматоидный артрит: современные представления об эволюции болезни и новые возможности фармакотерапии
В обзоре литературы рассматриваются перспективные подходы к лечению и профилактике ревматоидного артрита на основании изучения механизмов развития заболевания.
Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся тяжелым прогрессирующим поражением суставов и внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов окружающей среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [1]. Эволюция РА включает несколько последовательно (или дискретно) развивающихся стадий. «Преклини чес кие» стадии трансформируются в «симптоматические» и завершаются формированием клинико-лабораторного симптомокомплекса, характерного для раннего, а затем развернутого РА 2. Взаимодействие факторов окружающей среды, генетической предрасположенности и иммунных механизмов, определяющих переход от стадии к стадии, варианты прогрессирования, характер и выраженность внесуставных (системных) проявлений и риск коморбидных заболеваний, до конца не ясны и в настоящее время являются предметом интенсивных исследований [5,6].
Поскольку РА относится к числу классических аутоиммунных заболеваний, гиперактивация В-клеток играет важную роль в иммунопатогенезе заболевания [7,8]. В сыворотке и синовиальной жидкости больных РА выявляют широкий спектр аутоантител с различной специфичностью: ревматоидные факторы (РФ) IgG, IgM и IgA изотипов, представляющие собой антитела к Fc-фрагменту молекулы IgG, и аутоантитела, реагирующие с разнообразными антигенными эпитопами, универсальной характеристикой которых является посттрансляционная модификация (ПТМ), опосредованная их цитруллинированием, а также карбамилированием, ацетилированием, перекисным окислением и др. [9]. Напомним, что цитруллинирование представляет собой биохимический процесс, опосредованный ферментом пептидил аргининдезаминазой (ПАД) 2 и 4 и заключающийся в конверсии кодируемой ДНК положительно заряженной аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, обладающую нейтральным зарядом. Карбамилирование – химическая реакция, опосредуемая цианидом и вызывающая конверсию лизина в гомоцитруллин. В целом, аутоантитела с той или иной специфичностью обнаруживаются более, чем у 80% пациентов, страдающих РА. Следует напомнить, что IgM РФ и антитела к цитруллинированным белкам (АЦБ) являются основными лабораторными диагностическими маркерами РА, включенными в классификационные критерии этого заболевания (ACR/EULAR, 2010) [10]. Гиперпродукция АЦБ (особенно в комбинации с РФ) ассоциируется с активностью заболевания, прогрессированием деструкции суставов 11, внесуставными (системными) проявлениями [12], риском общей смертности, связанной с развитием коморбидных состояний, в первую очередь, сердечно-сосудистых осложнений [14,15], «резистентностью» или, напротив «чувствительностью» к терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [16]. Выделяют два основных клинико-иммунологических субтипа РА: АЦБ-позитивный и АЦБ-негативный. Они отличаются по молекулярным механизмам развития, факторам генетической предрасположенности (HLADR и др.) и окружающей среды (курение, периодонтит, патология легких и др.), тяжести течения и эффективности проводимой терапии [17,18]. Принципиальное значение имеет тот факт, что РФ и антитела к ПТМ белкам могут определяться в сыворотках пациентов c РА (и здоровых кровных родственников больных РА), а также у пациентов с артралгией или неспецифическими мышечно-скелетными симптомами за много лет до появления клинических симптомов РА [19]. Гипер про дукция антител рассматривается как важное доказательство существования «преклинической» системной «аутоиммунной» фазы РА [6,17].
Важной характеристикой патогенных АЦБ при РА является нарушение гликозилирования (процесс при соединения моносахаридов к белку) Fc фрагмента молекулы Ig с формированием так называемого «провоспалительного фенотипа» этих антител [20]. Один из механизмов цитруллинирования белков связан с активацией NETosis (neutrophil extracellular trap – нейтрофильная внеклеточная ловушка) нейтрофилами, коррелирующей с гиперпродукцией АЦБ и маркерами системного воспаления [21].
В последние годы накоплено много данных, свидетельствующих о том, что АЦБ (и РФ) являются не только чувствительным и специфичным биомаркером РА (невинный свидетель – innocent bystander), но могут иметь патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов боли, воспаления и деструкции костной ткани [22,23]. Установлено, что АЦБ, взаимодействуя с виментином, присутствующим на мембране предшественников остеокластов, обладают способностью индуцировать дифференцировку остеокластов посредством стимуляции синтеза фактора некроза опухоли (ФНО)-α и хемокина интерлейкина (ИЛ)-8 и тем самым стимулировать резорбцию костной ткани. По данным экспериментальных исследований, АЦБ могут вызывать болевые ощущения (механическая и термальная гиперчувствительность) при отсутствии признаков воспаления [24]. Этот эффект опосредуется ИЛ-8 зависимым механизмом. Недавно получены данные, свидетельствующие об активации оси ИЛ-23/Th17 клетки [25], как фактора формирования «провоспалительного» потенциала АЦБ [26]. Установлено, что ИЛ-23 обладает способностью индуцировать «провоспалительный» профиль гликозилирования молекулы IgG за счет подавления экспрессии фермента b-галактозид-α2,6-сиалилтрансферазы (St6gal1) в плазмабластах и плазматических клетках в продромальную фазу экспериментального артрита и у пациентов с ранним РА. Это соответствует результатам исследований, свидетельствующих о низкой эффективности моноклональных антител к ИЛ-17 или ИЛ-17 рецепторам при развернутом РА [27].
Рассматривая факторы, индуцирующие цитруллинирование, как потенциальный механизм формирования аутоантигенного репертуара, в первую очередь обращается внимание на курение, которое вызывает образование цитруллинированных белков [28]. У здоровых людей (без клинических признаков поражения суставов), в сыворотках которых обнаруживаются РФ и/или АЦБ, при компьютерной томографии с высоким разрешением выявляют нарушения структуры легочной ткани [29]. Наряду с тканью легких, важным местом образования ПТМ белков является ткань десен. Во многих исследованиях было показано увеличение распространенности РА у пациентов с периодонтитом, а также связь между развитием периодонтита, серопозитивностью по РФ/АЦБ и активностью РА [30]. Полагают, что это связано со способностью Porphyro monas gingivalis (периодонтальный патоген) активировать цитруллинирование белков-мишеней для АЦБ (фибриноген, α-энолазы). Другим «патогеном», индуцирующим эндоцитруллинирование, является Aggregati bac ter actinomycetemcomitants.
Среди генетических факторов предрасположенности к развитию РА лучше всего изучены антигены класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) (HLADR1) в рамках концепции «общего» (shared) эпитопа (SE) [31]. Установлено, что специфическая аминокислотная последовательность, локализующаяся в антигенсвязывающем участке HLA-DRB1*01, *04 и *010 (а также, вероятно, некоторых молекул HLA класса 1), ассоциируется с риском развития АЦБ-позитивного РА. Молекулярной основой для данной ассоциации является тот факт, что положительный заряд этого участка молекулы HLA блокирует связывание аргинин-содержащих пептидов, но облегчает (и усиливает аффинность) взаимодействие с пептидами, содержащими цитруллин [32]. В процессе широкомасштабного скрининга генома у пациентов с РА получены данные о роли других генов [33], к которым относятся гены, участвующие в активации Т-клеток – PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22), CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) и STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4) [33]. Особое внимание привлечено к полиморфизму PTPN22, от которого зависят «порог активации» Т-клеток и негативная селекция В-клеток, а, следовательно, формирование «аутоиммунного» ре пер туара Т- и В-лимфоцитов. Недавно было показано, что у пациентов, имеющих факторы риска развития РА, наблюдается нарушение функциональной активности PTPN22, ведущее к гиперцитруллинированию белков мононуклеарных клеток периферической крови [34].
Клинические перспективы
В течение последнего десятилетия, благодаря расшифровке ведущих иммунных механизмов развития РА, для лечения этого заболевания разработан (и продолжают разрабатываться) широкий спектр инновационных лекарственных препаратов. К ним относятся ГИБП (моноклональные антитела и рекомбинантные белки, блокирующие активность «провоспалительных» цитокинов и/или патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов), и новые синтетические препараты (так называемые «малые молекулы»), интерферирующие с внутриклеточными сигнальными белками, регулирующими синтез медиаторов воспаления 35. Наряду с разработкой новых лекарственных препаратов, совершенствуется стратегия фармакотерапии РА, сформулированная в рамках концепции «Лечение до достижения цели; Treat To Target». Она базируется на ранней диагностике РА, определяющей возможность инициации активной тщательно контролируемой (tight control) противовоспалительной терапии БПВП, в первую очередь метотрексатом (МТ), а при необходимости ГИБП, начиная с дебюта болезни («окно возможности») [38] и даже на «преклинической» стадии в рамках профилактики этого заболевания [39]. Однако, несмотря на большие успехи в лечении РА, которые привели к кардинальному улучшению прогноза у многих пациентов, проблема фармакотерапии РА далека от решения [40]. Это определяется отсутствием чувствительных и специфичных диагностических и прогностических биомаркеров на ранней стадии заболевания и, что самое главное, гетерогенностью механизмов развития как в дебюте, так и в процессе прогрессирования РА, затрудняющей персонификацию терапии у пациентов [41,42]. Более того, стало очевидным, что селективное блокирование медиаторов воспаления с использованием инновационных лекарственных препаратов нередко ассоциируется с «первичной» неэффективностью, «вторичной» резистентностью, развитием генерализованной иммуносупрессии (как это может наблюдаться на фоне лечения БПВП и глюкокортикоидами), парадоксальной активацией аутоиммунного процесса и утяжелением течения сопутствующих заболеваний. В то же время, поиск новых «мишеней» для фармакотерапии РА затруднен, поскольку характер иммунопатологических нарушений у пациентов может существенно отличаться от воспалительного процесса, который имеет место при моделировании артрита у лабораторных животных [43].
Препараты, ингибирующие ФНО-α, используются для лечения РА на протяжении многих лет и фактически являются родоначальниками направления терапии, связанного с применением ГИБП при этом заболевании [44]. Ингибиторы ФНО-α дают многообразные эффекты на ревматоидное воспаление: подавление активации стромальных клеток, выживаемости воспалительных клеток, синтеза воспалительных медиаторов (цитокины, хемокины, липидные медиаторы), матриксных металлопротеиназ, ангиогенеза (активация эндотелиальных клеток, неоваскуляризация, экспрессия клеточных молекул адгезии), лимфоангиогенеза, костного метаболизма (остеокласт-опосредованная костная резорбция), гиперноцицепции (центральная и периферическая сенситизация нейронов и др.), нормализация функции Т регуляторных (рег) клеток [45]. В то же время необходимо принимать во внимание важнейшие гомеостатические функции ФНО-α – защиту от экзогенных и эндогенных патогенов, участие в органогенезе и лимфогенезе, регенерации тканей (нервная и хрящевая ткани, ремоделирование кардиомиоцитов и др.), подавление туморогенеза, иммунорегуляцию (десентитизация макрофагов, апоптоз воспалительных клеток). Очевидно, что подавление гомеостатических эффектов ФНО-α может приводить к развитию характерных для ингибиторов ФНО-α нежелательных реакций: инфекционные осложнения (в том числе оппортунистические инфекции), реактивация туберкулезной инфекции, индукция аутоиммунных реакций (волчаночно-подобный синдром, демиелинизация, псориаз, саркоидоз), увеличение риска злокачественных новообразований, в первую очередь лимфопролиферативных опухолей [46]. Рациональная стратегия, направленная на повышения эффективности фармакотерапии ингибиторами ФНО-α (как и другими ГИБП), в первую очередь связана с их комбинацией с МТ, обладающим синергическими механизмами действия с этими препаратами и подавляющим их иммуногенность (синтез анти-лекарственных антител) [47]. Недостаточная эффективность ингибиторов ФНО-α при РА может быть связана с существованием определенных ФНО-зависимых субтипов РА, генетическими факторами, ассоциирующимися с эффективностью или резистентностью к терапии, различной ролью ФНО-α на разных стадиях заболевания (ранняя и поздняя) и/или существованием реципрокных «обратных связей» между ФНО-α и другими «провоспалительными» цитокинами в рамках «цитокиновой сети». ФНО-α проявляет выраженный синергизм в отношении провоспалительной и деструктивной активности с другим важнейшим провоспалительным цитокином – ИЛ-17, а на фоне лечения ингибиторами ФНО-α наблюдается увеличение числа Th17 клеток и концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови, ассоциирующееся с резистентностью к терапии этими препаратами. Это создает основу для разработки нового подхода к лечению РА, связанного с «двойным» ингибированием ФНО-α и ИЛ-17 с использованием «биспецифических» антител [48]. В настоящее время в процессе лабораторных и ранней стадии клинических исследований находятся несколько биспецифических антител к ИЛ17/ФНО-α. Особый интерес представляют исследования российских ученых («БИОКАД»), которые разработали биспецифические моноклональные антитела к ФНО-α и ИЛ-17 (BCD-121). По данным экспериментальных исследований, BCD-121 демонстрирует противовоспалительную активность в тестах in vitro и in vivo, причем специфическая активность BCD-121 в отношении мишеней ФНО-α и ИЛ-17 выше, чем у моноклональных антител к ФНО-α (адалимумаб) и моноклональных антител к ИЛ-17. Альтер нативная возможность повышения эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-α основана на разработке нового поколения препаратов, селективно подавляющих «провоспалительную» биоактивность ФНО-α, не затрагивая гомеостатические функции этого цитокина [45]. Это связано с функциональной дихотомией сигнальных путей, опосредуемых ФНО рецепторами (Р) типа 1 (патогенетические) и типа 2 (гомеостатические). В настоящее время сконструированы ингибиторы ФНОα, блокирующие в первую очередь ФНОР1 и являющиеся селективными агонистами ФНОР2 или объединяющие функции антагонистов/агонистов соответствующих ФНОР.
ИЛ-6 – плейотропный цитокин, который синтезируется многими иммунными клетками и проявляет многообразные провоспалительные биологические эффекты, занимающие важное место в иммунопатогенезе РА [49]. С позиций разработки ингибиторов ИЛ-6 необходимо иметь в виду, что этот цитокин осуществляет передачу внутриклеточного сигнала двумя путями: классическая сигнализация, обусловленная связыванием ИЛ-6 с мембранным (м) ИЛ-6 рецептором (Р), и транс-сигнализация (trans-signalling). Для понимания сути этой проблемы необходимо напомнить, что ИЛ-6Р не имеет тирозинкиназного домена и поэтому не участвует в передаче внутриклеточного сигнала, для чего необходим другой белок, представляющий собой мембранный гликопротеин с молекулярной массой 130 кДа, – gp130 (ИЛ-6Рb цепь, CD130). При этом, наряду с мИЛ-6Р, существует растворимая (р) форма ИЛ-6Р (без трансмембранного и цитоплазматического доменов), которая образуется за счет протеолитического расщепления, опосредуемого ферментами ADAM-17 и ADAM10 (a disintegrin and metalloproteinase domain). Связывание рИЛ-6Р с ИЛ-6 приводит к образованию комплекса, который обладает способностью связываться с gp130 и индуцировать передачу ИЛ-6 зависимого активационного сигнала (транс-сигнализация) в клетках, не экспрессирующих мИЛ-6Р. Оба пути сигнализации проводят к активации JAK (Janus family tyrosine kinase) тирозин киназы (JAK1, JAK2 и Tyk2), в свою очередь, вызывающей рекрутирование и фосфорили рование факторов транскрипции STAT-1 и STAT-3, которые регулируют синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов. Полагают, что транс-сигнализация ИЛ-6, связанная с экспрессией gp130, лежит в основе патогенных провоспалительных эффектов ИЛ-6, в то время как классическая сигнализация, опосредуемая ИЛ-6Р, в большей степени участвует в регуляции гомеостаза, в том числе острого воспаления (как защитной реакции организма на повреждение тканей), гемопоэза, метаболизма липидов, глюкозы, целостности эпителиального барьера. Наиболее хорошо охарактеризованным ингибитором ИЛ-6 является тоцилизумаб (ТЦЗ) – гуманизированные моноклональные антитела к ИЛ-6Р [37]. В настоящее время разработано несколько ГИБП, специфичных как в отношении ИЛ-6Р, так и самого ИЛ-6 [50]. Каковы патогенетические и клинические различия между блокированием ИЛ-6Р или самого ИЛ6 при РА и как это может повлиять на выбор препарата в контексте персонифицированной терапии, не ясно, поскольку все эти препараты обладают способностью подавлять как классическую сигнализацию, так и «транс-сигнализацию», опосредуемую ИЛ-6. В связи с этим особый интерес представляет изучение клинической эффективности селективного блокирования «транс-сигнализации» ИР-6 с помощью растворимого gp130 рекомбинантного белка (оламкицепт) или моноклональных антител, подавляющих связывание gp130 с комплексом ИЛ-6/ИЛ-6Р [50].
По современным представлениям патологическая активация и экспансия Th17 клеток – основной источник семейства «провоспалительных» цитокинов ИЛ-17А→ИЛ-17F, играет ведущую роль в развитии РА и других иммуновоспалительных заболеваний [51,52]. Эти цитокины (в первую очередь ИЛ-17А) дают разнообразные (плейотропные) эффекты на различные клеточные популяции, что и определяет фундаментальное физиологическое (защита от инфекций) и патофизиологическое (хроническое иммунное воспаление) этого класса цитокинов. В настоящее время проведено большое число исследований, убедительно свидетельствующих о важной роли ИЛ-17 в иммунопатогенезе РА [53]. Это послужило стимулом для разработки ГИБП, действие которых основано на блокировании патологических эффектов ИЛ-17 и других цитокинов (ИЛ-23, ИЛ-22 и др.), участвующих в активации Th17 клеток. Однако, как уже отмечалось, результаты клинических исследований свидетельствует о низкой (или умеренной) эффективности моноклональных антител к ИЛ-17 или к ИЛ-17Р при РА [27,53], что контрастирует с выраженным положительным эффектом этих препаратов при псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, а также псориазе. Это может быть связано с тем, что активация оси ИЛ-17/ИЛ-23 имеет патогенетическое значение в первую очередь на самых ранних стадиях РА [26], а именно в период формирования «провоспалительного» потенциала АЦБ [25], играющих важную роль в иммунопатогенезе РА. Таким образом, место ГИБП, блокирующих ИЛ-17 и/или ИЛ-23, при РА требует дальнейшего изучения.
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) – провоспалительный цитокин, участвующий в дифференцировке и пролиферации миелоидных клеток, включая нейтрофилы, дендритные клетки (ДК) и макрофаги, миграции и пролиферации клеток сосудистого эндотелия (ЭК) [54]. ГМ-КСФ синтезируется миелоидными клетками, лимфоцитами, хондроцитами, фибробластами, остеобластами и ЭК и индуцируется липополисахаридом (ЛПС), ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-23. Связывание ГМ-КСФ с гетеродимерным рецептором ГМ-КСФ индуцирует активацию JAK-STAT, а также PIK3K (phosphoinositide-3kinase) и MAPK (mitogen-activated protein kinase) сигнальных путей. ГМ-КСФ усиливает эффекторные функции нейтрофилов и макрофагов, экспрессию клеточных молекул адгезии, синтез провоспалительных цитокинов, активацию макрофагов. Кроме того, ГМ-КСФ участвует в развитии, созревании, антиген-презентирующей функции и синтезе цитокинов ДК. ГМ-КСФ экспрессируется в синовиальной мембране у пациентов с РА и присутствует в высокой концентрации в синовиальной жидкости. В опытах in vitro было показано, что ГМ-КСФ индуцирует пролиферацию синовиальных фибробластов и резистентность ДК к иммуносупрессивному действию «противовоспалительного» цитокина ИЛ-10. Все это вместе взятое позволяет рассматривать ГМ-КСФ как перспективную мишень для лечения РА. Маврили мумаб (МАВ) представляет собой моноклональные антитела против α-цепи рецептора ГМ-КСФ. В серии исследований было показано, что на фоне лечения МАВ наблюдается снижение активности РА, при этом развития тяжелых нежелательных реакций отмечено не было [55]. Другой препарат этого класса намилумаб (AMG203; namilumab) по данным рандомизированных клинических исследований фазы 1b эффективно контролирует воспаление суставов при РА [56].
Как уже отмечалось, среди многообразных меха низмов развития РА особое внимание привлечено к патологической активации В-клеток, ведущей к гиперпродукции патогенных аутоантител (РФ, АЦБ и др.), активации аутореактивных Т-клеток, синтезу провоспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ12 и др.). Это послужило теоретической базой для успешного применения ритуксимаба (РТМ) (химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лим фоцитов) при РА и других иммуновоспалительных заболеваниях, характеризующихся гиперпродукцией аутоантител [57,58]. Наряду с РТМ, разработаны другие моноклональные антитела, вызывающие деплецию или модуляцию функциональной активности В-клеток [59], которые условно подразделяют на 2 основные категории: тип I и тип II. Антитела типа I распознают CD20 в липидных рафтах (микродомены плазматической мембраны клеток, обогащенные гликосфинголипидами и холестерином) и, связываясь с C1q компонентом комплемента, индуцируют комплемент-зависимую клеточную цитотоксичность (КЗКЦ) и в меньшей степени антитело-зависимую (IgG Fс) клеточную цитотоксичность (АЗКЦ). Напротив, антитела типа II взаимодействуют с участком CD20, который находится вне липидного рафта, плохо связываются с C1q, но являются сильными индукторами клеточной гибели, связанной с CD20-зависимой сигнализацией. В настоящее время разработано два новых представителя моноклональных антител к CD20 типа I – окрелизумаб и офатумумаб. Как и РТМ, офатумумаб вызывает деплецию В-клеток за счет КЗКЦ и АЗКЦ, но распознает другой эпитоп CD20. Этот препарат проходит апробацию при РА в рамках клинических исследований фазы III. Испытание моноклональных антител типа II при РА пока не планируется. Другими потенциальными В-клеточными мишенями являются CD19 и FcgRIIB (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory Motif [ITIM]-contaning inhibitor receptor) и BAFF/APRIL (B cell activating factor/a proliferation-inducing ligand). Особый интерес представляют BAFF/APRIL, которые принадлежат к суперсемейству ФНО. Моноклональные антитела к BAFF (белимумаб, табалумаб) оказались весьма эффективными при системной красной волчанке (СКВ), но не продемонстрировали противовоспалительной активности при РА [60]. Другой препарат, одномоментно блокирующий BAFF и APRIL, атацицепт также оказался неэффективным при РА (в том числе в комбинации с РТМ), а его применение ассоциировалось с нарастанием риска инфекционных осложнений [61,62].
В настоящее время доказана важная роль Трег в контролировании прогрессирования воспаления при РА [63,64]. Примечательно, что многие лекарственные препараты, используемые для лечения РА (МТ, ингибиторы ФНО-α, ТЦЗ), обладают способностью восстанавливать супрессорную функцию Трег, что коррелирует с их противоспалительными эффектами [64]. Проводятся исследования, направленные на разработку подходов к коррекции дефектов Трег при РА. В опытах in vitro было показано, что моноклональные антитела к CD28 (TGN141112/TABQ8), обладающие свойствами «суперагониста» CD28, способны восстанавливать функцию Трег при РА [65]. В то же время необходимо иметь в виду, что попытка назначения высоких доз этих антител здоровым добровольцам привела к развитию тяжелой нежелательной реакции – синдрома «высвобождения цитокинов». Другой препарат трегализумаб, представляющий собой гуманизированные моноклональные антитела против уникального эпитопа CD4 Т-клеток, расположенного в IgG-подобном домене 1 С2 типа, обладает способностью активировать Трег клетки [66]. Однако, несмотря на положительные результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследований фазы I и фазы II (TREAT 2b), дальнейшие испытания этого препарата при РА приостановлены.
К крупным достижениям фармакологии 21 века относится разработка нового класса лекарственных препаратов, представляющих собой низкомолекулярные (
Источник статьи: http://clinpharm-journal.ru/articles/2018-1/revmatoidnyj-artrit-sovremennye-predstavleniya-ob-evolyutsii-bolezni-i-novye-vozmozhnosti-farmakoterapii/