Применение Сирдалуда в ревматологической практике
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Основными клиническими проявлениями большого круга воспалительных и, в меньшей степени, дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника являются боль, ригидность и ограничение подвижности. Все эти проявления находятся в тесной взаимосвязи и активно воздействуют друг на друга. В частности, на функциональную недостаточность опорно–двигательного аппарата (во всяком случае, в ранний период развития этих заболеваний) значительное воздействие оказывает не только выраженность боли, но также и выраженность утренней скованности.
Боль и ригидность наиболее присущи ревматоидному артриту (РА), анкилозирующему спондилоартриту (АС) и другим серонегативным спондилоартритам (ССА), а также дорсопатиям, включая миофасциальный синдром. У больных РА наблюдаются боли воспалительного типа, которые наиболее выражены в утренние часы, причем эти боли, как правило, сопровождаются и утренней ригидностью. При этом заболевании интенсивность утренней скованности и ее продолжительность адекватно отображают активность воспалительного процесса и позволяют судить не только о выраженности лабораторной активности заболевания, но и об активности происходящих в тканях изменений. Выраженная ригидность, которая держится в течение многих месяцев и которая не уменьшается на фоне активной антивоспалительной терапии, является неблагоприятным прогностическим фактором и нередко ассоциируется с возможным прогрессированием структурных изменений в суставах. У больных РА причиной болей в суставах, как и ригидности, является воспалительный процесс в синовиальной оболочке (синовит) и периартикулярных мягких тканях (теновагинит, теносиновит, бурсит), растяжение капсулы сустава выпотом, туннельные синдромы, функциональная нестабильность пораженных суставов.
Боль и ригидность имеют не меньшее значение и в полиморфной картине АС и ССА. Известно, что боль воспалительного типа в позвоночнике (боль в ранние утренние часы на протяжении трех и более месяцев, не уменьшающаяся в покое и ослабевающая после двигательной нагрузки) входит в диагностические критерии АС. Динамика интенсивности боли является одним из показателей ответа на проводимую терапию и критерием ремиссии при этом заболевании (ASAS response criteria и ASAS remission criteria) [1]. Что же касается ригидности или скованности, то этот симптом, также как и при РА, адекватно отображает активность воспалительного процесса при АС, причем в большей степени, чем такие лабораторные тесты, как СОЭ и уровень С–реактивного белка. Динамика выраженности и продолжительности утренней скованности также позволяет судить об эффективности проводимой терапии. Для АС и других ССА это тем более важно, что при этой группе заболеваний наблюдается диссонанс клинических и лабораторных тестов активности заболевания и нередко выраженный воспалительный процесс может протекать с нормальными или субнормальными лабораторными показателями в течение длительного периода, а подчас и всего заболевания.
Ригидность (скованность) в начале развития АС чаще локализуется только в поясничном отделе позвоночника, постепенно распространяясь по всему осевому скелету. Она обычно более выражена в ранние утренние часы, но у некоторых больных с высокой активностью воспалительного процесса держится на протяжении всего дня. Интенсивность и длительность ригидности соответствует интенсивности болей в позвоночнике, подчеркивая их единый генез. Наличие воспалительного процесса в позвоночнике вызывает рефлекторное напряжение мышц спины, что, в свою очередь, приводит к изменению осанки и деформации позвоночника (нивелируется физиологический лордоз в поясничном отделе позвоночника, подчеркивается кифоз в грудном и развивается гиперлордоз в шейном отделе). В далекозашедших случаях формируется характерная для больных АС поза «просителя» с положительным симптомом Форестье, высокими значениями теста Томайера и значительным нарушением функциональной способности позвоночника, причем ограничение подвижности и деформация позвоночника поддерживается не только структурными изменениями в суставах и связках позвоночника, но и гипертонусом мышц.
Причинами болевого синдрома при АС являются воспалительные изменения в периферических, корневых и крестцово–подвздошных суставах, а также в позвоночнике. Как известно, все структуры позвоночного столба, за исключением костной ткани, содержат нервные окончания и могут быть причиной появления боли [2]. Свободные нервные окончания, выполняющие функцию болевых рецепторов, выявлены в капсулах межпозвонковых суставов, задней продольной и межостистой связках, периосте позвонков, стенках артериол и вен, сосудах паравертебральных мышц, наружной трети фиброзного кольца межпозвоночных дисков. Дорсалгии при этом заболевании могут быть проявлением вертеброгенного корешкового синдрома (радикулопатия) или рефлекторных болевых синдромов. В основе радикулопатии лежит компрессия нервных корешков воспалительным отеком межпозвоночного канала или деформированным позвоночником. Возможны и другие причины развития дорсалгии, такие как спондилолистез, стеноз спинального канала, остеопороз, грыжи межпозвонковых дисков и реже – задние или передние остеофиты, вторичный артроз межпозвонковых (фасеточных) суставов, спондилез. Часто в основе болевого синдрома лежит несостоятельность структур, обеспечивающих вертикальное положение тела.
Помимо компрессионных синдромов, при ББ возможны рефлекторные (мышечно–тонические) синдромы, которые обусловлены раздражением рецепторов в ответ на изменения в дисках, связках и суставах позвоночника. Импульсы от рецепторов достигают двигательных нейронов спинного мозга, и это сопровождается повышением тонуса соответствующих мышц. Спазмированные мышцы приводят к ограничению подвижности определенного сегмента позвоночника, а также становятся вторичным источником боли, который запускает порочный круг «боль – мышечный спазм – боль». Такие изменения сохраняются в течение длительного времени и способствуют формированию миофасциального синдрома [2]. Следует отметить, что в генезе развития контрактур и фиброза мышц также принимает участие гипертонус поперечно–полосатой мускулатуры. Некоторые авторы рассматривают повышение мышечного тонуса, как один из факторов риска этого заболевания и его неблагоприятного прогноза.
При остеоартрозе ригидность не имеет столь большого значения, как при воспалительных заболеваниях суставов. В то же время при этом дегенеративном заболевании боль в пораженных суставах порой носит упорный характер, а у некоторых больных имеет место почти постоянно. При поражении коленных или тазобедренных суставов, которые протекают с реактивным (вторичным) синовитом, боль трансформируется из механического типа в воспалительный с закономерным появлением утренней ригидности, хотя при этом ее продолжительность и не превышает 30 минут.
Боль и ригидность могут быть проявлением большой группы заболеваний, для которых характерны боли в нижней части спины. Эти заболевания в настоящее время объединены термином дорсопатии и включают в себя синдромы, сопровождающиеся болями в спине вертеброгенного и невертеброгенного генеза [3]. Среди вертеброгенных причин выделяют деформирующие дорсопатии, спондилопатии (спондилоартроз, анкилозирующий спондилоартрит), дорсалгии, нестабильность позвоночника с формированием спондилолистеза, а среди невертеброгенных – мышечно–фасциально–связочные боли, обязанные своим развитием длительному перенапряжению мышц. Болевые синдромы в осевом скелете периодически возникают почти у всех людей в возрасте после 40 лет. У лиц моложе 45 лет боли в нижней части спины являются самой частой причиной временной потери трудоспособности [4,5]. При дегенеративных заболеваниях позвоночника основными патогенетическими факторами развития таких синдромов являются компрессионные механизмы и рефлекторные влияния с присоединением воспалительных нарушений, микроциркуляторных расстройств и их сочетаниями. Особенность болевых синдромов в поясничном отделе позвоночника – комбинация рефлекторных мышечно–тонических и миофасциальных синдромов с изменениями в эмоциально–личностной сфере.
Наиболее часто в клинической практике встречаются рефлекторные болевые синдромы (около 85% больных с болями в спине) [2]. Они обусловлены раздражением рецепторов фиброзного кольца, мышечно–суставных структур позвоночника и обычно не сопровождаются неврологическими нарушениями. В таких случаях рано развивается мышечный спазм, который поначалу носит характер защитного физиологического феномена, повышая болевой порог и ограничивая подвижность заинтересованного отдела позвоночника. Спазмированные мышцы являются вторичным источником боли, и они запускают порочный круг «боль – мышечный спазм – боль», что и способствует развитию миофасциального синдрома.
При многих ревматических заболеваниях формируется синдром спастичности, хотя и не в столь яркой форме, как это наблюдается в неврологической практике. Под спастичностью понимают двигательное расстройство, сопровождающееся повышением мышечного тонуса и обусловленное поражением кортико–спинального пути [6]. Синдром спастичности является проявлением заинтересованности верхних мотонейронов. К разнообразной симптоматике поражения этих мотонейронов, помимо ригидности мышц, относятся мышечная атрофия, развитие контрактур и фиброз.
Регуляция мышечного тонуса осуществляется под влиянием как центральной, так и периферической импульсации а–мотонейронов спинного мозга. Эти мотонейроны, расположенные в передних рогах спинного мозга, осуществляют иннервацию мышечных волокон [6]. В основе возникновения спастичности лежит нарушение тормозящих влияний супраспинальных отделов на спинальные двигательные и вставочные нейроны. Эти нарушения на спинальном уровне приводят к дисбалансу процессов возбуждения и торможения. В происхождении спастичности принимает участие не только дисфункция центральной и периферической нервной системы. Не меньшее значение в этом процессе имеет органическое и функциональное состояние поперечно–полосатой мускулатуры.
Для купирования повышенного мышечного тонуса или уменьшения его интенсивности чаще всего используются миорелаксанты. Их применение способствует не только существенному снижению гипертонуса, но и уменьшению выраженности болевого синдрома, предотвращению формирования контрактур, улучшению функциональной способности опорно–двигательного аппарата, облегчению возможности проведения широких реабилитационных мероприятий, сохранению трудоспособности пациента и его активности в повседневной жизни [6]. Миорелаксанты, уменьшая выраженность мышечного тонуса, приводят к увеличению амплитуды движений в позвоночнике и периферических суставах, что и делает их назначение целесообразным. К этой группе препаратов относятся баклофен, толперизон, Сирдалуд, диазепам, тетразепам и другие.
Толперизон является миорелаксантом центрального Н–холинолитического действия. Он оказывает избирательное угнетающее действие на каудальную часть ретикулярной формации ствола мозга и тем самым приводит к снижению миорелаксирующей активности. Этот препарат обладает мембраностабилизирующим действием. Он также блокирует спинномозговые моно– и полисинаптические рефлексы. Структура толперизона близка к структуре местных анестетиков, особенно лидокаина. Этим можно объяснить присущий ему анальгетический эффект. Кроме того, он обладает слабым спазмолитическим и сосудорасширяющим действием. Реализация лечебного эффекта этого препарата связана с редуцированием натриевого тока на мембране нервных волокон и клеток. Лечение толперизоном обычно проводят при выраженной утренней скованности или наличии яркого спастического синдрома, при этом доза препарата составляет 100–150 мг 2 раза в сутки. Более быстрый и отчетливый эффект наблюдается при внутримышечном введении препарата (в 1 мл содержится 100 мг мидокалма) 2 раза в сутки.
Баклофен также оказывает миорелаксирующее действие. Как и другие лекарственные препараты этой группы, баклофен обладает умеренной антиспастической и анальгезирующей активностью. Препарат является аналогом g–аминомасляной кислоты (ГАМК). Он связывается с пресинаптическими ГАМК–рецепторами, приводит к уменьшению выделения возбуждающих аминокислот (глутамата, аспартата) и подавлению моно– и полисинаптической активности на спинальном уровне, что и вызывает снижение мышечного тонуса. Баклофен используется при лечении болезненных мышечных спазмов у пациентов с поражением структур спинного и головного мозга.
Особое место среди других миорелаксантов занимает производное имидазола – Сирдалуд (тизанидин). Сирдалуд относится к миорелаксантам центрального действия и является специфическим агонистом a2–адренергических рецепторов. Его терапевтический эффект связан с ингибицией высвобождения нейротрансмиттеров возбуждения из пресинаптических невральных окончаний [4]. Он снижает мышечный тонус за счет стимуляции моноаминергетических ядер ствола головного мозга, что, в свою очередь, приводит к торможению спинальных мотонейронов и соответственно – к миорелаксации, купированию мышечно–тонических синдромов и спастичности (табл. 1). Антиспастический эффект Сирдалуда сопоставим с эффектом баклофена и диазепама, но он имеет более благоприятный профиль переносимости и безопасности [6]. Препарат обладает также отчетливым анальгезирующим действием. Анальгетический эффект обусловлен не только непосредственным влиянием Сирдалуда на антиноцицептивную систему, но и опосредованным – за счет снижения патологически повышенного тонуса мышц.
Основными показаниями для назначения Сирдалуда являются выраженная ригидность, болезненный мышечный спазм, миофасциальные синдромы и спастичность скелетных мышц [7,8]. Препарат применяется внутрь (начальная дозировка – 2 мг 1 раз в сутки). При выраженной утренней скованности целесообразно назначение дополнительно 2 мг на ночь. При подборе дозы для достижения максимального эффекта возможное увеличение дозы до 2–4 мг 3 раза в сутки. Лечебное действие Сирдалуда является дозозависимым, и при его назначении эффективность постепенно нарастает, достигая своего максимума уже в первые три дня от начала терапии. При остро возникших болевых синдромах препарат назначается на 5–7 дней, а при наличии хронических болей, сопровождающихся спастичностью, длительность терапии определяется индивидуально. При воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника Сирдалуд должен назначаться одновременно с НПВП, а при миофасциальных синдромах с выраженными болями его обычно следует принимать в комбинации с анальгетиками, хотя в некоторых случаях он может быть использован и в качестве монотерапии.
К настоящему времени проведено несколько десятков исследований по изучению биологических эффектов Сирдалуда. В результате этих исследований установлено, что препарат снижает мышечный тонус, уменьшая лишь его тонический, а не фазический компонент. Это ведет к сохранению (а в ряде случаев и повышению) мышечной силы, что выгодно отличает его от толперизона и баклофена, не обладающих этими свойствами. Благодаря такой особенности и отчетливому обезболивающему действию Сирдалуд повышает повседневную активность больных и улучшает качество их жизни.
Интересным представляется гастропротективное действие препарата, что связано с его адренергической активностью и спазмолитическим действием [9,10]. Такое свойство Сирдалуда имеет важное значение, так как больные хроническими заболеваниями суставов принимают НПВП на протяжении длительного времени, а некоторые из них – практически постоянно, а это, в свою очередь, способствует развитию эрозивного гастрита и язвы желудка и/или 12–перстной кишки. Опубликованные экспериментальные данные дают основание считать, что Сирдалуд уменьшает частоту вызываемых НПВП желудочно–кишечных нежелательных эффектов за счет уменьшения базальной и индуцированной секреции соляной кислоты в желудке, а также устранения дисбаланса гликопротеидов в слизистой оболочке желудка и желудочном секрете. Кроме того, этот препарат подавляет спонтанную моторику повздошной кишки и замедляет кишечный пассаж. Интересно, что клонидин, который также является агонистом a2–адренергических рецепторов, оказывает сходное действие на желудочно–кишечный тракт. Отсюда следует вывод, что антисекреторная активность Сирдалуда является характерным свойством всего класса агонистов a2–адренергических рецепторов.
Гастропротективная активность Сирдалуда нашла свое подтверждение в многочисленных клинических исследованиях. Установлено, что Сирдалуд улучшает переносимость НПВП (в частности, диклофенака) и потенцирует их обезболивающее действие [10]. В многоценторовом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, основанном на изучении 405 больных с острыми локальными болевыми синдромами и клинически выраженными мышечными спазмами, установлено, что комбинация Сирдалуд–диклофенак по большинству параметров эффективнее комбинации плацебо – диклофенак. [9]. На протяжении 7 дней больные принимали Сирдалуд 4 мг/сут. и 50 мг диклофенака (основная группа) или плацебо и 50 мг диклофенака (контрольная группа). Частота желудочно–кишечных побочных эффектов в основной группе составила 12%, в контрольной – 32%, а частота положительного результата анализа на скрытую кровь – 5 и 11% соответственно.
Не только переносимость комбинации Сирдалуда с диклофенаком намного лучше, чем плацебо с диклофенаком, но выше оказалась и ее терапевтическая эффективность. По данным вышеприведенного исследования очень хороший результат терапии отмечен у 40% больных контрольной группы и удовлетворительный – у 16%, а в группе сравнения – у 27 и 28% соответственно. Аналогичные данные были получены и в другой работе, где оценивался диклофенак в комбинации с Сирдалудом (4 мг/сут.) в 2–недельном контролированном исследовании у больных с болями в нижней части спины. Удалось выявить более значимое уменьшение боли и улучшение подвижности позвоночника в группе больных, которые получали комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией диклофенаком, при этом показатели опросников Освестри, рекомендованные ВОЗ для оценки болей в спине, улучшились на 25%, а выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) с 56 мм снизилась до 34 мм. В этом же исследовании отмечена хорошая переносимость такой комбинации.
При наличии мышечного гипертонуса лечение миорелаксантами лучше комбинировать с приемом анальгетических средств. Такая комбинированная терапия, безусловно, имеет патогенетическое обоснование. Как известно, мышечное напряжение является защитной реакцией на боль, а боль, в свою очередь, является эмоциональным стрессом и ведет к повышению тонуса мышц, определяющих защитную позу. Кроме того, не исключено развитие миофасциального синдрома, обусловленного все той же мышечной перегрузкой. Купирование рефлекторного напряжения мышц приводит к улучшению кровоснабжения тканей, что способствует нормализации метаболических расстройств.
Сирдалуд в малых дозах редко приводит к нежелательным реакциям. Помимо сонливости, заторможенности и снижения концентрации внимания, могут наблюдаться головокружение, сухость во рту, повышенная утомляемость, явления кишечной диспепсии (крайне редко – повышение печеночных аминотрансфераз). На фоне приема Сирдалуда возможно умеренное снижение артериального давления, тем более, что он способен потенцировать гипотензивные препараты. Но в целом Сирдалуд характеризуется хорошей переносимостью как при краткосрочном, так и при длительном применении, а имеющие место нежелательные явления носят преходящий характер и крайне редко приводят к его отмене. Следует иметь в виду, что прекращение терапии Сирдалудом должно проходить постепенно, так как внезапная их отмена может сопровождаться кратковременным повышением мышечного тонуса, что наблюдается и при быстрой отмене других миорелаксантов.
Таким образом, симптом–модифицирующая терапия болевого синдрома и ригидности при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника должна быть комплексной и направленной как на уменьшение интенсивности болей или полное их устранение, так и на ликвидацию ригидности. Именно поэтому в каждом конкретном случае целесообразно назначение нестероидных противовоспалительных препаратов в сочетании с миорелаксантами. Хотя симптом–модифицирующая терапия не замедляет темпы развития заболевания (в частности, на прогрессирование структурных изменений) назначение НПВП и миорелаксантов существенно улучшает качество жизни, предотвращает развитие атрофии мышц и сгибательных контрактур, а также способствует сохранению функциональной способности опорно–двигательного аппарата.
Источник статьи: http://www.rmj.ru/articles/obshchie-stati/Primenenie_Sirdaluda_v_revmatologicheskoy_praktike/