Системная энзимотерапия в лечении ревматических заболеваний
Лечение ревматических заболеваний (РЗ) сегодня является одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Большинство РЗ продолжает относиться к разряду неизлечимых. Имеющиеся в нашем арсенале лекарственные препараты для лечения ревматических заболеваний (РЗ) в лучшем случае, снижают активность и замедляют прогрессирование патологического процесса. В то же время сами они достаточно агрессивны.
В связи с этим ведется активный поиск новых эффективных методов и средств лечения, обладающих минимальными побочными эффектами. Одним из них является метод системной энзимотерапии (СЭТ), который основан на кооперативном воздействии целенаправленно составленных смесей гидролитических энзимов растительного и животного происхождения, оказывающих лечебное воздействие.
Фармакологическая эффективность препаратов СЭТ была продемонстрирована на объективных, стандартизованных моделях, при проведении экспериментов на животных и в клинических испытаниях. Комбинированные энзимные препараты оказывают клинически значимые противовоспалительное, противоотечное, иммуномодулирующее, аналгезирующее действия, фибринолитический и тромболитический эффекты, улучшают реологические свойства крови.
В ряде исследований проводили оценку возможностей применения препарата вобэнзим в комплексном лечении РА. Было подтверждено, что включение вобэнзима в схему лечения РА усиливает эффективность базисных средств.
При сравнительном рандомизированном исследовании выявлена большая эффективность лечения в подгруппе больных, получавших метотрексат (МТ) + вобэнзим.
Больные РА были разделены на 2 группы: первая получала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и МТ в дозе 5 — 7,5 мг/нед, вторая — НПВП, МТ и вобэнзим в дозе 30 драже/сут в течение первого месяца и 21 драже/сут — в течение последующих 5 месяцев. У пациентов второй группы отмечалось более быстрое (через месяц от начала лечения) и явное уменьшение отечности суставов, сокращение времени утренней скованности, уменьшение суставного индекса, индексов Ричи и Ли, что способствовало существенному улучшению качества жизни обследуемых пациентов. \»Хороший\» и \»удовлетворительный\» эффекты в группе больных, получавших вобэнзим, по мнению пациентов и оценке врачей, наблюдался у 77% обследованных. При этом эффективность терапии у больных второй группы с быстропрогрессирующим вариантом РА была выше, чем при медленнопрогрессирующем течении болезни, что, по-видимому, отражает общую тенденцию к более быстрому регрессу иммунновоспалительной активности у больных с выраженными проявлениями заболевания.
Особенностью динамики содержания ЦИК на фоне приема вобэнзима было некоторое преходящее повышение концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови в течение первого месяца лечения, что могло быть связано со способностью энзимов \»вымывать\» иммунные комплексы, фиксированные в тканях, а также расщеплять их дисульфидные связи, увеличивая тем самым количество ЦИК за счет их фрагментации.
У больных РА, получавших традиционную базисную терапию, различные побочные эффекты наблюдались в 44,7% случаев, в то время как у больных, в схему лечения которых был включен вобэнзим, — в 31,8%. В то время как у 8 пациентов 1-й группы базисные препараты были отменены из-за развившейся лейкопении (3 случая), нефропатии (3 случая), диспепсического синдрома (1 случай) и обострения хронического холецистита (1 случай), то для купирования побочного эффекта вобэнзима (учашение стула у 5 больных) достаточно было снизить дозу препарата в 2 раза (с 30 до 15 драже/сут.)
По данным Токаревой Л.В. с соав. применение вобэнзима в комбинации с МТ и НПВП позволило снизить дозу НПВП на 50-80% (уже через 5-7 дней после начала приёма препарата), МТ вдвое (до 2,5-5 мг/нед), а у 30% больных впоследствии отменить МТ. Включение в схему лечения больных РА вобэнзима улучшает переносимость базисной терапии, позволяет назначать базисные препараты и НПВП длительно и в меньших дозах, что не только сокращает возможность нежелательных побочных эффектов, но и исключает наиболее серьёзные из них (гепато- и нефротоксическое действие, лейкопению, реактивацию инфекций и т.д.)
Представляют интерес работы, рассматривающие возможность использования в качестве базисных самих полиэнзимных препаратов системного действия. Согласно исследованиям, проводившимся у больных с непереносимостью ранее назначенных препаратов золота и МТ, а также с минимальной активностью и легким течением РА при длительном (в течение 12 мес) приеме вобэнзима был получен клинический эффект, сопоставимый с эффектом тауредона или МТ, при лучшей переносимости полиэнзимного препарата.
Таким образом, использование препаратов СЭТ в комплексном лечении РА повышает эффективность, уменьшает побочные действия и позволяет снизить дозы традиционных базисных препаратов, НПВП, что особенно целесообразно у больных с множественными висцеральными поражениями, высокой активностью, быстропрогрессирующим течением, резистентными к терапии формами заболевания. Кроме того, вобэнзим или флогэнзим (в варианте монотерапии) могут назначаться больным с РА с минимальной степенью активности и легким течением заболевания, а также некоторым больным, имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с тяжелым анемическим синдромом, цитопенией различной степени выраженности.
Представляет интерес использование препаратов вобэнзим и флогэнзим в комплексной терапии с антибиотиками у больных урогенными реактивными артритами, развившимся на фоне хламидийной инфекции. Включение в схему вобэнзима в дозе 24 драже/сут в течение 30 дней и флогэнзима в дозе 9 драже /сут в течение 2-х месяцев лечения способствовало более выраженному снижению клинико-лабораторных проявлений воспалительной активности заболевания. Эффективность элиминации хламидий (уреаплазмы) к концу 2-го месяца наблюдения составила 74,3%, что было на 22,7% выше, чем у лиц, не получавших энзимотерапию.
В рамках рандомизированного двойного слепого клинического исследования сравнивалась эффективность применения вобэнзима и диклофенака у больных гонартрозом с явлениями синовита. В течение 5 недель первая группа больных принимала вобэнзим (по 7 драже 4 раза в день), вторая группа — диклофенак (по 50 мг 2 раза в день). В заключительном обследовании в обеих группах был отмечен равноценный клинический эффект: уменьшение \»стартовых\» болей, болей при активных и пассивных движениях, в покое, при нагрузке, в ночной период и при пальпации, увеличение подвижности коленного сустава. Переносимость вобэнзима была лучшей, чем диклофенака, побочных эффектов на фоне СЭТ не наблюдалось. Аналогичные результаты получены и другими авторами.
Системная красная волчанка (СКВ).
Использование полиэнзимных препаратов в комплексной терапии СКВ позволяет существенно улучшить результаты лечения, способствует более быстрому регрессу клинико-лабораторных показателей иммуновоспалительной активности заболевания.
В рандомизированном исследовании, больным СКВ с поражением почек (нефротический, гипертонический, смешанный вариант гломерулонефрита, нефрит с изолированным мочевым синдромом) к проводимой терапии циклофосфамидом (6 пульсов в дозе 750-1000 мг/м* на 1-й, 4-й, 8-й, 14-й, 20-й, 26-й неделе лечения) и преднизолоном (20 мг/сут per os ) был добавлен вобэнзим (по 3 драже 3 раза/сут). Через 26 недель лечения произошло значительное улучшение в 63,3 %, улучшение в 27,3 %, тогда как в контрольной группе эти показатели составляли 53,3 % и 33,3%. соответственно Таким образом, изучаемые схемы лечения по общей эффективности были примерно идентичными (90,9% и 86,6%), а по показателю значительных улучшений схема, включающая вобэнзим, несколько превосходила контрольную.
Цитопении и диспепсические расстройства (16,5% случаев), инфекционные осложнения (9,1% случаев) значительно реже возникали при назначении вобэнзима, чем в контрольной группе (26,7% и 26,6% случаев соответственно).
Таким образом, включение вобэнзима в комплекс лечения СКВ следует рассматривать как несомненно терапевтически полезное при быстропрогрессирующих вариантах течения, высокой активности заболевания с тяжелыми висцеральными проявлениями. СЭТ позволяет снизить дозы НПВП и глюкокортикоидов и является методом выбора при плохой переносимости или недостаточной эффективности цитотоксических средств.
Под нашим наблюдением находились 32 женщины в возрасте от 32 до 54 лет, у которых диагноз первичной фибромиалгии соответствовал диагностическим критериям. Продолжительность болезни у них составляла от 3-х до 16-ти лет. Больным в течение 4-6 недель проводилась СЭТ препаратом вобэнзим: по 4-6 драже/сут.
Результаты обследования показали, что у 92,7% больных наблюдалась положительная динамика клинических показателей. Средние значения болевого мышечного индекса, утомляемости и скованности претерпели наибольшие изменения. Число болезненных точек после лечения достоверно уменьшалось (р
Источник статьи: http://rheumatology.org.ua/blog/articles/636
Роль системной энзимотерапии в комплексном лечении больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой
Среди системных аутоиммунных заболеваний особое место занимают ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ). Это связано с высокой распространенностью и социальной значимостью данных заболеваний, их чрезвычайной гетерогенностью, а также о
Среди системных аутоиммунных заболеваний особое место занимают ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ). Это связано с высокой распространенностью и социальной значимостью данных заболеваний, их чрезвычайной гетерогенностью, а также отсутствием единых алгоритмов фармакотерапии. Ежегодная заболеваемость СКВ составляет от 6 до 35 новых случаев на 100 000 населения.
Ревматоидный артрит — наиболее часто встречающееся воспалительное заболевание суставов, распространенность в популяции около 1%, характеризующееся неуклонно прогрессирующим течением с поражением суставов, приводящее к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни [3, 4].
В основе патогенеза РА лежат иммунные нарушения, характеризующиеся патологией Т-клеточного звена иммунитета, а также гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) [3, 5]. В результате развивающихся изменений В-лимфоциты продуцируют агрегированный (измененный) IgG, способный вступать в реакцию по типу антиген-антитело. Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают антитела — ревматоидные факторы — классов IgG и IgМ. При взаимодействии ревматоидных факторов и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, которые индуцируют выработку провоспалительных цитокинов, активируют компоненты комплемента, вызывающие хемотаксис и повреждение клеток, а также активацию системы свертывания крови. Это ведет к развитию и поддержанию иммуновоспалительного процесса в тканях суставов и внутренних органах.
В основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежит патология гуморального звена иммунитета, характеризующаяся спонтанной неконтролируемой В-клеточной гиперреактивностью с нарушением продукции ИЛ-2 и образованием антител к компонентам ядер и цитоплазмы собственных клеток — антинуклеарных антител (АНА). Клинические системные проявления СКВ связаны с развитием васкулита, обусловленного образованием иммунных комплексов с последующим осаждением их на эндотелии сосудов, снижением клиренса ЦИК, изменениями в системе комплемента, включая генетически обусловленный дефицит С2— и С4-компонентов комплемента.
Основными средствами «актуальной» терапии РА и СКВ являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые применяются для купирования лихорадки, уменьшения болевого синдрома и улучшения функции пораженных суставов. Наиболее широко применяются «стандартные» НПВП — диклофенак, кетопрофен, напроксен и др. Однако при их длительном применении часто развиваются НПВП-индуцированные гастропатии, проявляющиеся эрозиями (нередко множественными) или язвами антрального отдела желудка или двенадцатиперстной кишки. Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов ЦОГ-2 — позволяет снизить риск развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов сопоставимы с таковыми «стандартных» НПВП. Из группы ЦОГ-2 ингибиторов применяются нимесулид (найз, нимесил), мелоксикам (мовалис), целекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс) и др.
Глюкокортикоиды по-прежнему занимают важное место в комплексной терапии РА и СКВ. Преднизолон в низких дозах (5–10 мг) назначается больным РА для достижения адекватного контроля за ревматоидным воспалением, в высоких(1000 мг/сут) — для быстрого подавления активности иммуновоспалительного процесса (в варианте пульс-терапии). Сейчас уже ни у кого не вызывает сомнений положение о том, что глюкокортикоиды следует назначать больным СКВ в течение многих лет, чередуя высокие дозы в фазы обострения заболевания с поддерживающими при стихании иммуновоспалительного процесса и даже в период клинической ремиссии.
Основой лечения РА является применение базисных препаратов, способных модифицировать течение заболевания — сульфасалазина, метотрексата, имурана, циклофосфана, циклоспорина А, лефлюномида, антицитокиновых «биологических» агентов. «Золотым стандартом» фармакотерапии РА в настоящее время считается метотрексат, обладающий высоким терапевтическим индексом и низкой токсичностью. В последние годы рекомендуется назначать метотрексат в более высоких дозах — 10–15 мг в нед, иногда до 25 мг в нед. К числу эффективных препаратов для лечения РА относятся также соли золота (тауредон), D-пеницилламин, имуран, циклоспорин А. Одним из новых базисных антиревматических препаратов является лефлюномид (арава), обладающий антипролиферативным и противовоспалительным действием.
В лечении СКВ обнадеживающие результаты получены при использовании иммуносупрессанта селективного действия — мофетила микофенолата (селлсепта). Препарат является пролекарством, оказывает выраженный антипролиферативный эффект в отношении Т- и В-лимфоцитов и проявляет цитостатическую активность.
Установление фундаментальной роли в патогенезе РА интерлейкинов позволило рассматривать их в настоящее время в качестве перспективных «мишеней» антиревматической терапии. В настоящее время используются химерные моноклональные антитела к ФНО-α (инфликсимаб), рекомбинантный растворимый ФНО-α-рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG (Etanercept) и рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 (Anakinra) [5]. Однако широкое применение «биологических» агентов в значительной степени становится проблематичным из-за их высокой стоимости и нередко развивающихся побочных эффектов.
Таким образом, на сегодняшний день антиревматические препараты не полностью удовлетворяют предъявляемым требованиям в связи с недостаточной их эффективностью, а также из-за высокого риска побочных эффектов: миелосупрессий, патологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта и почек. Следует также упомянуть о недостаточном и поздно проявляющемся противовоспалительном эффекте, риске развития онкогематологических заболеваний и др.
Одним из альтернативных методов лечения является метод системной энзимотерапии (СЭТ), основанный на использовании целенаправленно составленных смесей гидролитических энзимов растительного и животного происхождения [6]. Среди препаратов СЭТ можно упомянуть вобэнзим и флогэнзим (MUCOS Pharma GmbH & Co., Германия).
Системная энзимотерапия за последние 10 лет нашла широкое применение при лечении различных заболеваний внутренних органов, в том числе и аутоиммунных [6, 8]. В частности, показано, что под действием гидролитических энзимов уменьшается инфильтрация плазматическими белками интерстиция и увеличивается элиминация белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления [7, 10]. Это, в свою очередь, обеспечивает улучшение микроциркуляции и ускоряет течение восстановительного процесса. Доказано также, что гидролитические энзимы могут модулировать активность ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), играющих ключевую роль в патогенезе ревматических заболеваний [2, 9]. Способность энзимов подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов на «клетках-мишенях», поддерживая тем самым их оптимальную концентрацию, возможно, и является одним из регуляторных механизмов, противодействующих массовому проявлению провоспалительных эффектов цитокинов на системном уровне.
Известно, что в организме протеиназы связываются преимущественно с двумя ингибиторами плазмы крови — α1-антитрипсином (a1-АТ) и α2-макроглобулином (α2 -МГ), при этом α1-АТ полностью блокирует активность ферментов поджелудочной железы, а α2 -МГ лишь ограничивает их способность действовать на большинство высокомолекулярных субстратов. Протеиназы, входящие в состав препаратов СЭТ, осуществляют свою функцию в связанном с α2-МГ состоянии, в котором активный центр фермента не блокируется, а сам фермент приобретает новые свойства. Во-первых, энзим теряет способность расщеплять большинство белков крови и тканей, а его активность проявляется только в отношении низкомолекулярных пептидов; во-вторых, фермент в комплексе с α2-МГ становится «неуязвим» для действия других ингибиторов плазмы крови — α1-АТ, антитромбину III и др., а также не подвергается аутолитической инактивации.
Нами обследовано 120 пациентов с ревматическими заболеваниями (82 человека с РА и 38 — с СКВ). Возраст больных РА (25 мужчин и 57 женщин) составлял 26–66 лет, давность заболевания колебалась от 3 мес до 19 лет (в среднем 92,4±15,3 мес). У 27 пациентов была диагностирована суставная форма болезни, у 55 — суставно-висцеральная. Наиболее часто из внесуставных проявлений РА диагностировались анемический синдром (61,3%), лихорадка (50,7%), лимфоаденопатия (51,2%), спленомегалия (33,8%) и ревматоидные узелки (23,2%). Диагностические титры ревматоидного фактора обнаружены у 68 больных. 1-я группа больных РА (38 пациентов) получала НПВП и метотрексат в дозе 7,5–12,5 мг/нед, 2-я (44 пациента) — НПВП, метотрексат (7,5–12,5 мг/нед) и вобэнзим в дозе 30 драже/сут в течение первых двух недель, а затем по 21 драже/сут.
Группу СКВ составили 38 больных (9 мужчин и 29 женщин) от 18 до 46 лет, «стаж» заболевания 34,7±11,2 мес. Острое течение СКВ отмечалось у 12, подострое — у 11 и хроническое — у 15 больных. Люпус-нефрит был выявлен у 11 больных, периферическая лимфоаденопатия — у 9, лейкопения, тромбоцитопения отмечены у 17 пациентов. Больные СКВ были также разделены на две группы, 1-я из которых (16 пациентов) получала традиционную терапию (преднизолон в дозе 10-45 мг/сут, НПВП в средних терапевтических дозах, 6 больным был назначен метотрексат по 7,5 мг/нед, 6 — циклофосфан по 200 мг через день внутримышечно, 4 — делагил по 0,25 г/сут), а 2-й группе (22 пациента) наряду с ГКС, НПВП и цитостатиками был назначен вобэнзим в дозе 21-30 драже/сут. Контроль над параметрами заболевания осуществлялся на протяжении 3 мес.
При анализе клинических показателей у больных РА было установлено, что у пациентов 2-й группы наблюдалось более значимое уменьшение длительности утренней скованности, снижение индексов Ritchie и Lee, а также индекса боли, определяемого по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (табл.). Важным является и тот факт, что снижение воспалительной активности заболеваний наблюдалось уже через 5–7 дней после начала приема препарата, что давало возможность уменьшить дозу принимаемых НПВП и тем самым снизить риск возникновения НПВП-гастропатии.
При анализе лабораторных показателей отмечено более значимое снижение уровня СОЭ, концентрации глобулиновых белковых фракций и IgM у пациентов c РА 2-й группы.
У всех обследованных больных РА отмечалось достоверное снижение уровня ЦИК в сыворотке крови уже после 2 мес терапии. Однако если у больных 1-й группы снижение концентрации ЦИК в процессе лечения составило 24,3%, то у пациентов 2-й группы — 40,9% (р
В. И. Мазуров, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
А. М. Лила, доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург
Источник статьи: http://www.lvrach.ru/2004/07/4531551