Меню

Тимоген при ревматоидном артрите

Клиническая фармакология Тимогена®. Глава 4

Долгов Г.В., Куликов С.В., Легеза В.И., Малинин В.В., Морозов В.Г., Смирнов В.С., Сосюкин А.Е.

Под редакцией проф. В.С. Смирнова.

Авторский коллектив:

  1. Долгов Г.В. — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии
  2. Куликов С.В. — к.м.н., старший научный сотрудник отдела нейрофармакологии Института экспериментальной медицины РАМН
  3. Легеза В.И.— д.м.н., профессор ведущий научный сотрудник кафедры Военно-полевой терапии Военно-медицинской академии
  4. Малинин В.В. — д.м.н., начальник отдела Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
  5. Морозов В.Г. — д.м.н., профессор заместитель директора Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
  6. Смирнов В.С. — д.м.н., профессор ведущий научный сотрудник кафедры военно-полевой терапии Военно-медицинской академии
  7. Сосюкин А.Е. — д.м.н., профессор начальник кафедры военно- полевой терапии Военно-медицинской академии

Опубликовано в СПб, 2003. — 103 с.

Скачать PDF

Введение

Глава 1. Механизмы пептидной регуляции гомеостаза (В.В. Малинин, В.Г. Морозов)

Глава 2. Регуляторные пептиды тимуса (В.С. Смирнов)

Глава 3. Тимоген®: структура, химический синтез, свойства (С.В. Куликов, В.С. Смирнов)

Глава 4. Тимоген® в профилактике и комплексной терапии инфекционных заболеваний (В.С. Смирнов)

Глава 5. Тимоген® в терапии бронхолегочных заболеваний (В.С. Смирнов)

Глава 6. Применение тимогена в комплексной терапии внутренних болезней (В.С. Смирнов, А.Е. Сосюкин)

Глава 7. Тимоген® в дерматологии (В.С. Смирнов)

Глава 8. Применение Тимогена® для профилактики и лечения радиационных поражений (В.И.Легеза, В.С. Смирнов)

Глава 9. Применение Тимоген® в комплексном лечении механических и термических травм (В.С. Смирнов)

Глава 10. Тимоген® в акушерско-гинекологической практике (Г.В. Долгов, В.С. Смирнов)

Глава 11. Особенности применения Тимогена® в педиатрии (В.С. Смирнов)

Заключение

Глава 4. Тимоген в профилактике и комплексной терапии инфекционных заболеваний

Классическим примером заболеваний, сопровождающихся формированием вторичных иммунодефицитных состояний, являются инфекции. Не случайно о терапевтической активности любого иммуномодулятора в первую очередь судят по его способности восстанавливать иммунореактивность, сниженную в результате инфекционного заболевания. В этом смысле Тимоген® оказался эффективным препаратом, нашедшим применение в комплексной терапии вирусных гепатитов, туберкулеза, псевдотуберкулеза, гриппа и острых респираторных вирусных инфекций, кандидозов, геморрагической лихорадки с по- чечным синдромом и других заболеваний бактериальной и вирусной этиологии.

Наиболее часто препарат использовался в лечении и профилактике острых респираторных вирусных заболеваний (ОРВИ) и гриппа. По данным С.М. Фургала и соавторов (1992, 1993), однократное подкожное введение Тимогена® сопровождалось достоверным снижением заболеваемости. При этом уровень суммарной заболеваемости снижался в 1,5 раза, а количество случаев затяжного течения заболевания (свыше 10 дней) в 5,6 раза (табл. 4.1).

Таблица 4.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика профилактической эффективности Тимогена ® при ОРВИ (Фургал и др., 1993)

Группа наблюдения (способ применения тимогена)

Заболеваемость на 100 чел./мес.,

в том числе: с трудопотерями

Частота заболеваний на 1 чел.

Потребность в госпитализации

Длительность стационарного лечения, дни

Примечание. Звездочкой отмечены достоверные различия с контролем (Р ® и тималина на показатели инфекционного процесса при гриппе и ОРВИ (А.И. Рыков, 1991).

По оси Y: длительность симптома, сут; по оси Х: группы обследованных больных: Тималин, Тимоген – лица, получавшие тималин и тимоген соответственно; Контроль – лечение без применения иммуномодуляторов; по оси Z: симптомы заболевания: Ф – фарингит, Т – трахеит, Д – длительность заболевания.

Как следует из представленных данных, при терапевтическом применении Тимогена® и тималина наиболее заметным было сокращение продолжительности заболевания и признаков воспаления задней стенки глотки. Вместе с тем, отмеченные отличия не столь велики, как это можно было ожидать, учитывая эффект, полученный при профилактическом применении Тимогена®. Этот вывод в целом согласуется с данными В.Х. Хавинсона и соавторов (1991), показавших, что применение Тимогена® при гриппе А не сопровождается существенным изменением продолжительности интоксикационного синдрома и катаральных явлений по сравнению с контрольной группой. В то же время при лечении Тимогеном® достоверно реже развиваются осложнения в виде пневмоний, синуситов, отеков.

В основе профилактического и терапевтического действия тимогена, по-видимому, лежит его способность восстанавливать сниженные показатели системы иммунитета и в меньшей степени стимулировать синтез эндогенного интерферона. Действительно, Тимоген® не обладает способностью к стимуляции значительного количества эндогенного интерферона, однако, как и другие пептиды тимического происхождения, он отменяет фазу физиологической рефрактерности синтеза эндогенного интерферона (Носик и др., 1985). Иначе говоря, Тимоген® является не стимулятором, а индуктором выработки эндогенного интерферона, преимущественно альфа- и бета-фракций (Смирнов, Селиванов, 1996).

Отмеченные свойства Тимогена® были реализованы В. С. Смирновым и соавторами (1996, 1997) в комплексном методе профилактики и лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Комплексный препарат, включающий Тимоген®, дибазол и аскорбиновую кислоту получил название Цитовир-3 ® .

Экспериментальные исследования показали, что «Цитовир-3» ® существенно повышает уровень противовирусной резистентности. Эксперименты проводили на мышах, у которых воспроизводили экспериментальную инфекцию путем интраназального заражения вирусом гриппа типа А(H3N2)Виктория/72. Препарат вводили однократно перорально за 24 и 48 час до заражения (табл. 4.2).

Читайте также:  Эфирные масла от ревматоидного артрита

Таблица 4.2. Защитная эффективность «Цитовир-3» ® при однократном применении до заражения вирусом гриппа.

Примечание. Срок введения – время до момента заражения вирусом; СГПЖ – средняя гармоническая продолжительность жизни животных в группе. Здесь и в табл. 4.3: Цитовир-3®– животные, получавшие перорально раствор цитовира-3 в дистиллированной воде. Контроль – животные, перорально получавшие аликвотное количество дистиллированной воды. Звездочкой отмечены достоверные различия с показателями контроля (Р ® и последующим заражением животных вирулентной культурой до 24 час несколько повышало выживаемость инфицированных мышей. Интересно отметить, что доза препарата заметного влияния на противовирусную активность не оказывала.

Таблица 4.3. Защитная эффективность препарата Цитовир-3 ® при его применении после заражения.

Примечания. Номера схем введения препарата: 1 – через 24 час после заражения; 2 – через 48 час после заражения; 3 – через 72 час после заражения; 4 – через 24 и 48 час после заражения; 5 – через 24, 48 и 73 час после заражения.

В другой серии экспериментов оценивали лечебную эффективность «Цитовир-3» ® при его применении в разные сроки после заражения (табл. 4.3). Применение «Цитовир-3» ® после заражения способствовало повышению выживаемости мышей, инфицированных вирулентной культурой вируса гриппа А. Вместе с тем, выраженность наблюдавшегося эффекта в значительной степени зависела от дозы препарата и схемы его применения. Введение «Цитовир-3» ® в дозе 5,5 мг/кг через 24, 48 и 72 часа после заражения (схема 5) сопровождалось развитием максимального защитного эффекта. Выживаемость животных составила 60% против 30% в контроле. Более выраженное действие отмечалось при трехкратном увеличении дозы препарата. Так, если «Цитовир-3» ® применяли через 48 час после заражения (схема 2), то выживали все животные в группе, в то время как 70% контрольных мышей погибало. Другие схемы введения препарата также обеспечивали достоверно высокий уровень защиты, превосходивший таковой в контроле в среднем на 30-50%.

Рис. 4.2. Эффективность применения «Цитовир-3» ® в период эпидемической вспышки гриппа в организованном коллективе

По оси ординат – заболеваемость, %, по оси абсцисс – срок наблюдения, сут.

Клинические наблюдения в целом подтвердили правомерность результатов экспериментальных исследований. Профилактическое применение препарата в организованном коллективе по 1 капсуле натощак 3 раза в день в течение 4-х дней сопровождалась достоверным снижением заболеваемости ОРВИ уже со 2-го дня после окончания профилактического курса, в то время как в группе сравнения вспышка имела выраженный взрывной характер с семикратным увеличением количества больных в течение суток (рис. 4.2). Кроме того, в контрольной группе в 1,76% случаев развивались постинфекционные осложнения в виде острой пневмонии, а в опытной группе каких-либо постинфекционных осложнений вообще не наблюдалось.

В другом клиническом наблюдении применение «Цитовир-3» ® сопровождалось пятикратным снижением уровня заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (рис. 4.3). Одновременно со снижением уровня заболеваемости респираторными инфекциями наблюдалось существенное уменьшение частоты постинфекционных осложнений в виде острых бронхитов и пневмоний.

Рис. 4.3. Влияние профилактического применения «Цитовир-3» ® на уровень инфекционной заболеваемости в организованном коллективе.

По оси ординат: заболеваемость, %; по оси абсцисс: нозологическая форма заболевания; ОРЗ- острые респираторные вирусные инфекции.

Таким образом, сочетание тимогена с дибазолом и аскорбиновой кислотой позволило добиться существенного лечебно-профилактического эффекта, превышающего эффект каждого компонента (Смирнов, Селиванов, 1996, Смирнов, 2002).

В настоящее время «Цитовир-3» разрешен к медицинскому применению в качестве лекарственного средства для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у взрослых и детей с 6 лет. Цитовир-3 принимают по 1 капсуле 3 раза в день натощак в течение 4 дней (Смирнов, 2003).

В других исследованиях с целью реабилитации часто болеющих детей применяли Тимоген® в сочетании с комплексным иммуноглобулиновым препаратом (Абатурова, Агафонова, 1996). Всего проводилось три курса подобной терапии. После 1-го курса практически исчезли эпизоды повторных респираторных заболеваний или заболевание протекало в легкой форме. Нормализация иммунограммы наблюдалась после 2-го и 3-го курсов терапии. У детей с выраженным аутоиммунным компонентом и клиническими проявлениями дермато-респираторного синдрома отмечалось клиническое улучшение состояния (исчезновение кожных проявлений, уменьшение частоты эпизодов бронхообструкции). По мнению Д. С. Любимова и соавторов (1992), показаниями для включения Тимогена® в комплексную терапию респираторной вирусной инфекции с осложненным течением является стойкая бронхообструкция с нарушением регуляторных механизмов на центральном и местном уровнях. В этом случае Тимоген® способствует ликвидации бронхообструкции, уменьшению гипергаммаглобулинемии, повышению исходного сниженного уровня кортизола с небольшим приростом содержания АКТГ. Одновременно имеет место гармонизация гипоталамо-гипофизарно-тиреоидных взаимодействий. Проведенные авторами катамнестические наблюдения показали высокую эффективность проведенной терапии у 87% больных.

Читайте также:  Т клеточная терапия ревматоидного артрита

К числу наиболее распространенных вирусных инфекций, при которых Тимоген® может оказаться весьма эффективным дополнением этиотропной терапии, относятся вирусные гепатиты. Это объясняется двумя основными факторами. Во-первых, большинство возбудителей этого заболевания чувствительны к экзогенному и эндогенному интерферону и в этих условиях Тимоген®, способный отменять блок синтеза эндогенного интерферона, несомненно, усилит действие противовирусных средств и других индукторов, например, тилорона. Во-вторых, такая тяжелая инфекция как вирусных гепатит неизбежно сопровождается глубокими нарушениями иммунореактивности вплоть до развития иммунодефицитного состояния, особенно при вирусных гепатитах В и С. Тимоген® в этих условиях будет способствовать восстановлению сниженной активности иммунной системы. Данное обстоятельство представляется тем более важным, если учесть, что используемый в протоколе лечения рибавирин в силу повышенной токсичности оказывает неблагоприятное воздействие на состояние системы иммунитета. Тимоген® в этих условиях может нивелировать побочное действие рибавирина.

В серии исследований была проанализирована эффективность применения Тимогена® при вирусном гепатите А (ВГА) и тифо-паратифозных заболеваниях (ТПЗ), в том числе и микст-инфекциях: ВГА + ТПЗ; ВГА + амебиаз; ТПЗ + амебиаз; ТПЗ + малярия (Хавинсон и др., 1991; Риль, 1991). Тимоген® назначали ежедневно однократно по 100 мкг внутримышечно в течение 5 дней в остром периоде или в период реконвалесценции. Одновременно с Тимогеном® проводили стандартную патогенетическую и симптоматическую терапию.

При назначении Тимогена® больным с ВГА+ТПЗ отмечалось сокращение длительности лихорадочного периода, а также продолжительности существования других симптомов: увеличения размеров печени, общей слабости в среднем на 25 %. Частота обострений и рецидивов ТПЗ после курса Тимогена ® уменьшилась с 47,9% до 16,2%, примерно во столько же раз – с 72,9% до 25,6% снизилась частота затяжного течения ВГА (Риль, 1991). Применение Тимогена® позволило сократить сроки лечения больных микст-инфекциями в среднем на 32%. Одновременно с отчетливым клиническим эффектом отмечена нормализация иммунологических показателей, в том числе восстанавливалось соотношение иммунорегуляторных клеток, снижался показатель реакции торможения миграции лейкоцитов.

При других микст-инфекциях отмечено сокращение сроков лечения больных в среднем на 7-10 дней. При этом значительно быстрее происходило восстановление функции печени. У всех больных получавших Тимоген®, отмечено более быстрое наступление клинико-лабораторной ремиссии. При катамнестическом наблюдении за больными, перенесшими вышеуказанные заболевания и получавшими Тимоген® в составе комплексной терапии, не отмечено рецидивов, реинфекций или признаков хронизации заболевания.

В последнее время все бóльшую эпидемиологическую значимость приобретают вирусные гепатиты В и особенно С, клинические формы заболевания и прогноз которых в значительной степени зависят от состояния иммунореактивности. Так, например, прогредиентное течение вирусного гепатита В чаще наблюдается на фоне вторичного иммунодефицитного состояния (Соринсон и др, 1996). Применение Тимогена® у этих больных сопровождалось отчетливым клиническим эффектом, особенно при среднетяжелой форме заболевания с затяжным течением (Гурули, 1993). Продолжительность желтушного периода у больных, получавших в Тимоген® в составе комплексной терапии, была в среднем на 10% короче, чем у больных, получавших только базовое лечение (табл. 4.4). Тимоген способствовал более быстрой нормализации трансаминаз и сокращению длительности HBs- антигенемии.

Таблица 4.4. Влияние тимогена на динамику клинико-лабораторных показателей у больных среднетяжелой формой гепатита В с затяжным течением (Гурули, 1993).

® при туберкулезе. Этот интерес в первую очередь обусловлен быстрым распространением инфекции среди населения, дающим основание эпидемиологам говорить о грядущей эпидемии туберкулеза в России.

Сравнительное изучение эффективности Тимогена®, тималина и вилозена при экспериментальной туберкулезной инфекции у мышей показало, что все препараты способствовали снижению специфического поражения и повышению показателей клеточного иммунитета у мышей. Наибольшей активностью в данной модели обладал Тимоген® (Демидов и др., 1991). На основании полученных результатов авторы пришли к выводу о том, что препараты тимуса в сочетании с антибактериальной терапией способствуют снижению морфофункциональных показателей повреждения легочной ткани и селезенки. Это приводит к значительному увеличению продолжительности жизни животных, повышению иммунологической резистентности. Применение противотуберкулезных средств в сочетании с препаратами тимуса значительно эффективнее, чем только одних противотуберкулезных средств. При этом, по мнению авторов, наиболее эффективно сочетание Тимогена ® с изониазидом.

Назначение Тимогена® больным с туберкулезом сопровождалось усилением миграции молодых Т- и В-лимфоцитов из тимуса и костного мозга в кровоток (Морозова и др., 1994). Тимоген® в комплексной терапии больных туберкулезом легких способствовал уменьшению катаболических процессов в организме, ослаблению интоксикационного синдрома, более быстрому рассасыванию специфических инфильтративных изменений (Худзик и др., 1998). На фоне тимогена рубцевание деструкций в ткани легких в течение 2- х мес. наблюдения отмечено у 10% больных, в то время среди лиц, получавших противотуберкулезные препараты без иммуномодуляторов (контроль), только в 5,6% случаев. Максимальный эффект был зарегистрирован у тех пациентов, которым проводили сочетанную иммунокоррекцию Тимогеном® (внутримышечно) и интерфероном (ингаляционно). Так, рубцевание деструкций наблюдалось в 21,8% случаев. У 95% больных, получавших Тимоген ® , бацилловыделение прекращалось в течение 6 мес., среди лиц, получавших обычную химиотерапию, этот показатель встречался только 81% случаев.

Читайте также:  Можно ли делать прививки ребенку при ревматоидном артрите

У больных с сочетанным поражением бронхолегочной системы инфильтративным туберкулезом, хроническим необструктивным и гнойно-обструктивным бронхитом на фоне Тимоген® и его сочетания с интерфероном отмечено 3-кратное снижение частоты повторных острых респираторных заболеваний. Клинический эффект иммуномодулирующей терапии сопровождался нормализацией иммунных показателей: возрастало содержание Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD3+-рецептор, восстанавливалось соотношение иммунорегуляторных субпопуляций Т-клеток.

А.И. Медус и соавторы (1999), показали, что применение Тимогена® на фоне общепринятой терапии способствует более быстрому ослаблению или исчезновению признаков интоксикации: улучшается аппетит, сон, уменьшается потливость, снижается температурная реакция, увеличивается масса тела. Весьма существенным результатом иммунотерапии, является лучшая переносимость противотуберкулезных средств. Так, токсические, токсикоаллергические и аллергические реакции на химиотерапию были отмечены в 21% случаев, в то время как у больных, не принимавших тимоген – в 46% случаев. Отмечено также, что у 4-му месяцу лечения в группе пациентов, получавших Тимоген ® , бактериовыделение прекратилось у 32%, а полости распада зажили у 27% больных (в группе пациентов, не получавших тимоген, эти показатели составили 25% и 27% соответственно).

Цитированные выше работы, хотя далеко не исчерпывают всех имеющихся данных, однако достаточно убедительно свидетельствуют о несомненной эффективности применения Тимогена®при инфекционных заболеваниях. Обобщив имеющиеся материалы, К.С. Иванов и И.Н. Бойко (1992) сформулировали основные принципы биорегулирующей терапии инфекционных заболеваний:

  • при легком течении инфекционного процесса отмечается умеренная проходящая супрессия иммунитета, не требующая, как правило, фармакологической коррекции;
  • при среднетяжелом течении инфекции регистрируется значительно выраженное и продолжительное иммунодефицитное состояние, при котором назначение иммуномодуляторов улучшает течение болезни, сокращает продолжительность основных симптомов и синдромов; снижает вероятность рецидивов, обострений и осложнений;
  • при тяжелом течении болезни назначение иммуномодулирующих препаратов эффективно в сочетании с другими методами интенсивной терапии;
  • учет и оценка преморбидных стресс-факторов, индивидуальной чувствительности к иммуномодуляторам повышает эффективность лечебных мероприятий.

Завершая главу, посвященную иммунотерапии при инфекционной патологии, остановимся на сравнительно новом направлении – до- и послепрививочной иммунокоррекции. Подобный прием становится все более необходимым, особенно у детей, поскольку многие из них страдают вторичными иммунодефицитными состояниями различной этиологии. От года к году возрастает число детей, болеющих повторными вирусными инфекциями. Настоящим бичом стала аллергопатология, варьирующая от транзиторного диатеза до атопического дерматита и бронхиальной астмы. У таких детей вакцинация, зачастую оказывается малоэффективной, поскольку напряженного специфического иммунитета не формируется и сохраняется риск инфекционного заболевания даже после проведенной иммунизации. Кроме того, вакцины, особенно живые, у этой категории детей могут стать причиной поствакцинальных осложнений (Смирнов, 2003). Из сказанного следует, что формирование полноценного иммунного ответа у детей, страдающих вторичными иммунодефицитными состояниями возможно только в том случае, когда перед вакцинацией проводится адекватная иммунокоррекция. Выбор иммуномодулятора должен основываться на анализе структуры иммунодефицитного состояния и вычленения ведущего звена (Мешкова, 1998). Так, при повторных бактериальных инфекциях (гнойный отит, пневмония, синусит, остеомиелит и т.п.) можно думать о наличии нарушений гуморального иммунитета. Таким детям целесообразно для иммунокоррекции применять препараты, преимущественно воздействующие на В-клеточное звено иммунитета (миелопид). Тимоген® в этом случае показан как вспомогательный препарат при недостаточной эффективности указанных выше средств.

Если ребенок страдает повторными вирусными инфекциями, грибковыми заболеваниями, гельминтозами, аллергопатологией, имеются основания предполагать нарушения в Т-звене иммунитета. В этом случае следует применять Тимоген ® или другие пептиды тимуса.

Курс иммунокоррекции следует проводить за 5 – 6 дней до планируемой вакцинации, либо через 3 – 4 дня после прививки. Эти сроки обусловлены особенностями формирования иммунного ответа на вакцину. Тимоген® применяют интразально по 100 мкг в сутки путем распыления по 25 мкг в каждый носовой ход 2 раза в день курсами, продолжительностью 3 – 5 дней до вакцинации, или 5 – 7дней после. Миелопид применяется внутримышечно по 1 мл курсом, продолжительностью 2 – 3 дня до вакцинации или 3 – 5 дней после. Можно также использовать только Тимоген® по указанной выше схеме, но в этом случае целесообразно добавить еще нуклеинат натрия по 0,1 г 3 раза в день в течение 5 – 6 дней до и после вакцинации. Во всех случаях, когда имеются основания предполагать наличие иммунодефицитного состояния целесообразно провести иммунодиагностическое исследование.

В заключение следует отметить, что не все врачи считают необходимым проводить до- и послепрививочную иммунокоррекцию. Это мнение вполне оправдано, когда речь идет о здоровых детях. Если же ребенок страдает хронической патологией, то в этом случае такая иммуномодулирующая подготовка вполне оправдана, поскольку позволяет снизить риск системных эффектов цитокинов и других медиаторов иммунной системы, появляющихся в ответ на введение вакцин.

Источник статьи: http://cytomed.ru/2003/01/09/klinicheskaya-farmakologiya-timogena-glava-4/