Меню

Тофацитиниб при ревматоидном артрите

Тофацитиниб при ревматоидном артрите: что нового?

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое иммуновоспалительное (аутоиммунное) заболевание, проявляющееся прогрессирующей деструкцией суставов, системным воспалением внутренних органов и широким спектром коморбидных заболеваний, связанных с хроническим воспалением, а нередко и с нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) [1]. Патогенез РА определяется сложным взаимодействием факторов окружающей среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе врожденного и приобретенного иммунитета, которые выявляются задолго до развития клинических симптомов болезни 2. В течение последнего десятилетия, благодаря расшифровке ведущих звеньев иммунопатогенеза РА, для лечения этого заболевания разработан (и продолжает разрабатываться) широкий спектр инновационных лекарственных препаратов. К ним относятся генноинженерные биологические препараты (ГИБП), в том числе моноклональные антитела и рекомбинантные белки, блокирующие активность провоспалительных цитокинов и/или патологическую активацию Т- и Влимфоцитов, и новые синтетические препараты (так называемые «малые молекулы»), интерферирующие с внутриклеточными сигнальными белками, которые регулируют синтез медиаторов воспаления [5,6]. Однако, несмотря на большие успехи в ранней диагностике и лечении РА, которые привели к кардинальному улучшению прогноза у многих пациентов, проблема фармакотерапии РА далека от разрешения.

Новое направление фармакотерапии им му новоспалительных ревматических заболеваний связано с разработкой низкомолекулярных химически синтезированных лекарственных препаратов, ингибирующих янус-киназы (Janus kinase – JAK) – внутриклеточные нерецепторные тирозинкиназы, участвующие в передаче цитокин-опосредованного сигнала и являющиеся интегральным компонентом внутриклеточного сигнального пути JAK–STAT (Signal Trans ducer and Activator of Transcription), который регулирует конечные клеточные эффекты более 50 цитокинов, интерферонов (ИФН), факторов роста 9. Важнейшей фармакологической характеристикой ингибиторов JAK, является обратимость подавления JAK функции, что определяет быстрое развитие и прекращение противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов после назначения и отмены препаратов в процессе лечения пациентов [10]. В зависимости от селективности к различным изоформам JAK, ингибиторы JAK подразделяют на неселективные (пан)ингибиторы JAK и селективные ингибиторы JAK. Следует однако подчеркнуть, что селективность ингибиторов JAK является относительной, не всегда коррелирует с предполагаемой клинической эффективностью и развитием НЛР [11].

Первым представителем класса ингибиторов JAK является тофацитиниб (ТОФА), который широко применяется в клинической практике для лечения РА [12,13]. Углубление знаний об иммунопатогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний, роли JAK в регуляции иммунного ответа и воспаления, а также материалы, накопленные в процессе клинического применения ТОФА при РА, стимулировали разработку новых ингибиторов JAK и расширение показаний для их применения при других иммуновоспалительных ревматических и «неревматических» заболеваниях [8,14-16].

В настоящее время ТОФА, который блокирует преимущественно JAK1 и JAK3 и в меньшей степени JAK2, классифицируется как «таргетный» синтетический базисный противовоспалительный препарат (тсБПВП) [17] и включен в Европейские (EULAR) [18], Амери канские (ACR) [19] и российские [20] клинические рекомендации по лечению РА и рекомендации Американской коллегии ревматологов по лечению ПсА [21]. Общим официально зарегистрированным показанием для назначения ТОФА является недостаточная эффективность терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ).

Эффективность

Рандомизированные контролируемые исследования. В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях фазы III (более 6 тыс. пациентов) (табл.1 и 2), было показано, что ТОФА, эффективный препарат при раннем и развернутом РА (в комбинации с МТ), в виде монотерапии не уступает по эффективности ингибиторам фактора некроза опухоли (ФНО)α (адалимумаб – АДА), в некоторых случаях позволяет преодолеть резистентность к одному или нескольким ГИБП, включая ингибиторы ФНОα, моноклональные антитела к рецепторам ИЛ6 (тоцилизумаб – ТЦЗ) и блокатор ко-стимуляции Т-клеток (абатацепт – АБЦ) [22], замедляет прогрессирование деструкции суставов. По данным мета-анализа рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, ТОФА по крайней мере не уступает ГИБП в отношении влияния на боль и недомогание при РА [23]. Эффективность и приемлемая безопасность ТОФА, сравнимые с таковыми ГИБП, подтверждены в серии мета-анализов Cochrane 31. При сравнении ТОФА и других ингибиторов JAK существенных различий по эффективности и безопасности терапии не выявлено [35].

ТАБЛИЦА 1. Общая характеристика рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (фаза III) тофацитиниба при РА.

Параметры ORAL Scan [24] ORAL Synс [25] ORAL Standard [26] ORAL Step [27] ORAL Solo [28] ORAL Start [29] ORAL Strategy [30]
Примечание: ГК – глюкокортикоиды, ГХ – гидроксихлорохин; МТ – метототрексат; ЭТЦ – этанерцепт; ИНФ – инфликсимаб; АДА – адалимумаб; ПЛ – плацебо; РФ – ревматоидный фактор; АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированной пептиду
Длит. (мес) 24 12 12 6 6 24 12
Число пациентов 797 795 717 399 611 958 1146
Критерии включения Стабильная доза МТ, ГК и НПВП, эрозии в кистях и стопах Неадекватный эффект (или токсичность) МТ, ЭТЦ, ИНФ или АДА Недостаточный эффект МТ (7,5-25 мг/нед Неадекватный эффект ингибиторов ФНОα, прием МТ Неадекватный эффект ≥1 БПВП или ГИБП ≥3 эрозий в кистях или стсопах или IgM РФ или АЦЦП Неадекватный эффект (или токсичность) МТ
Фон. терапия МТ, ГК, НПВП БПВП, ГК МТ, ГК МТ, ГК, ГХ ГК, ГХ Нет МТ, НПВП, ГК
Группы пациентов (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (4) АДА (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 5 мг + МТ (3) АДА + МТ
Первичные конечные точки ACR20 Индекс Шарпа HAQ DAS28 (СОЭ) 17,5 мг/нед). Эти данные имеют особое значение для клинической практики, поскольку около трети пациентов не могут принимать МТ из-за развития НЛР или плохой переносимости [44], а длительный прием глюкокортикостероидов, ассоциируется с развитием тяжелых НЛР и увеличением смертности [45].

В этой связи представляют интерес результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ORAL Shift (фаза IIIb/IV) 48, в которое были включены 694 пациента со средне-тяжелым/тяжелым РА и неадекватной эффективностью монотерапии МТ. Продолжительность исследования, которое было разделено на две фазы, составила 48 недель. В течение первых 24 недель (фаза I) все пациенты получали ТОФА XR в дозе 11 мг/сут (новая форма препарата с замедленным высвобождением) в комбинации с МТ. Ранее было показано, что ТОФА XR не уступает по эффективности и безопасности стандартному ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки [49]. В последующие 24 недели пациенты, достигшие низкой активности (п=530), были включены в рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором 264 пациентов получали монотерапию ТОФА XR, а 266 пациентов продолжили комбинированную терапию ТОФА и МТ. Установлено, что монотерапия ТОФА XR 11 мг в день не уступала по эффективности комбинированной терапии ТОФА и МТ.

Важные результаты получены R. van Vollenhoven и соавт. [50], которые при ретроспективном анализе исследований ORAL Start и ORAL Standard показали, что при отсутствии значимой динамики индекса CDAI (≥6) или DAS28-СОЭ (≥0) в течение первых трех месяцев терапии ТОФА у пациентов имелся низкий шанс на достижение низкой активности заболевания через 6 месяцев. Сходные данные получены в отношении прогнозирования эффективности терапии МТ и ГИБП [51].

К «предикторам» эффективности ТОФА относят серопозитивность по РФ/АЦЦП (или только АЦЦП) [52] и высокий исходный уровень СРБ, особенно у пациентов, резистентных к ГИБП [53]. Монотерапия ТОФА превосходит по эффективности монотерапию МТ как у пациентов с ранним РА (длительность Данные регистров и наблюдательных исследований. Хотя рандомизированные плацебо-контролируемые исследования занимают центральное место в медицине, основанной на доказательствах, использование «жестких» критериев включения и исключения затрудняет генерализацию полученных данных на всю популяцию пациентов, наблюдаемых в клинической практике [57]. Эта проблема получил название «брешь эффективности-результативности» (efficacy-effectiveness gap) [58] и в определенной степени может быть преодолена материалами регистров пациентов, позволяющими составить более полное представление об истинном месте лекарственных препаратов 59, включая ТОФА [62], в реальной клинической практике. Рассмотрим некоторые из них.

ТАБЛИЦА 2. Эффективность тофацитиниба при РА в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III

Исследование Длит. (мес) Терапия Эффект по ACR (%) DAS28СРБ

Примечание: *p

Пациенты, резистентные к МТ или другим БПВП
ORAL Scan [24] 6 ТОФА 5 мг + МТ (п=321) 51,5*** 32,4*** 14,6*** 7,2 14,3***
ТОФА 10 мг + МТ (п=316) 61,8*** 43,7*** 22,3*** 16,0*** 28,4***
ПЛ + МТ (п=160) 25,3 8,4 1,3 1,6 3,1
ORAL Sync [25] 6 ТОФА 5 + БПВП (п=315) 52,1*** 34,0*** 13,0*** 8,5***
ПЛ + МТ (п=159) 30,8 12,5 3,1 2,6
Пациенты, резистентные к ингибиторам ФНОα
ORAL Step [27] 3 ТОФА 5 мг + МТ (п=133 41,7*** 26,5*** 13,6*** 6,7* 14,3*
ТОФА 10 мг + МТ (п=136) 48,1*** 27,8*** 10,5*** 8,8* 20,8***
ПЛ + МТ (п=122) 24,4 8,4 1,5 1,7 5,0
Сравнение с АДА
ORAL Standard [26] 6 ТОФА 5 мг + МТ (п=204) 51,5*** 37,0* 20,0* 6,2*
ТОФА 10 мг + МТ (п=201) 56,6*** 36,0* 22,0* 12,5***
АДА + МТ (п=204) 47,2*** 29,0* 10,0* 6,7*
ПЛ + МТ (п=108) 28,3 12,0 2,5 1,1
ORAL Strategy [30] 6 ТОФА 5 (п=384) 65 38 18 10 21
ТОФА 5 + МТ (п=376) 73 46 25 12 27
АДА + МТ (п=386) 71 44 21 12 27
12 ТОФА 5 (п=384) 62 39 21 11 23
ТОФА 5 + МТ (п=376) 70 48 29 15 27
АДА + МТ (п=386) 68 46 16 17 33

Материалы Американской административной базы данных свидетельствуют о сходной приверженности к лечению и «выживаемости» терапии ТОФА и ГИБП, включая АДА, этанерцепт (ЭТЦ) и АБЦ [63,64]. Опыт применения ТОФА в Японии [65,66] показал, что на фоне лечения этим препаратом в комбинации с МТ клинический эффект был отмечен у 58% пациентов и не зависел от сопутствующей терапии МТ. Отсутствие эффекта чаще имело место у пациентов с развернутой стадией болезни и резистентностью к предшествующему применению ГИБП. По данным Швейцарского регистра (Swiss Clinical Quality Management registry) [67], в который были включены более 2000 пациентов, получавших ТОФА или ГИБП с различным механизмом действия, риск прерывания лечения на фоне приема ингибиторов ФНОα был выше, чем ТОФА (р=0,03). Неэффективность терапии ТОФА ассоциировалась с резистентностью к терапии ингибиторами ФНОα в анамнезе и увеличением индекса массы тела. По данным немецкого регистра RABBIT (Rheumatoid Arthritis: Observation of Biologic Therapy), только ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м 2 ), но не увеличение массы тела (25-30 кг/м 2 ) ассоциировалось со снижением эффективности ТОФА [68]. Результаты применения ТОФА в Канаде [69] (программа поддержки пациентов – eXel support program) (п=4276) свидетельствуют о том, эффективность терапии была ниже у пациентов с резистентностью к одному и нескольким ГИБП (p

Безопасность

Поскольку в основе механизмов действия ТОФА в широком смысле слова лежит «иммуносупрессия», связанная с подавлением синтеза цитокинов и активации клеток иммунной системы, участвующих не только в развитии воспаления, но и в защите от инфекций, инфекционные осложнения являются наиболее частыми НЛР на фоне лечения этим препаратом [80]. Хотя подавляющее большинство НЛР независимо от дозы ТОФА были легкими или умеренно тяжелыми [81], описано развитие тяжелых оппортунистических инфекций (герпетическая и цитомегаловирусная инфекции, туберкулез), а также злокачественных новообразований, сердечно-сосудистых осложнений, перфорации желудочно-кишечного тракта. В то же время следует подчеркнуть, что у пациентов с РА независимо от лечения наблюдается двукратное увеличение риска госпитализаций, связанных с инфекциями, и тяжелых инфекционных осложнений, в том числе герпеса и туберкулеза, по сравнению с таковым в общей популяции [82].

В целом лечение ТОФА характеризовалось хорошей переносимостью, сходной с таковой ГИБП [83]. Факторами риска инфекционных осложнений были лечение глюкокортикостероидами, высокий исходный индекс HAQ, лимфопения (

Рекомендации

Результаты рандомизированных контролируемых исследований фазы II-III послужили основанием для регистрации ТОФА для лечения умеренно/тяжелого или тяжелого РА при недостаточной эффективности или непереносимости МТ [94]. Рекомендуемая доза ТОФА составляет 5 мг два раза в день (или 11 мг один раз в день для формы препарата с пролонгированным действием). Если в течение первых 3 месяцев терапии ТОФА достигнут умеренный эффект (снижение индекса DAS28>1,2 балла от исходного по критериям EULAR), лечение следует продолжить в течение следующих 3-х месяцев, а при отсутствии эффекта отменить.

До начала терапии все пациенты должны быть скринированы на наличие латентной туберкулезной инфекции. Противопоказаниями для назначения ТОФА или прерывания лечения являются снижение содержания гемоглобина 30 кг/м2) ассоциируется со снижением эффективности ТОФА, но в меньшей степени, чем ингибиторов ФНОα. Поскольку на фоне лечения ТОФА (в первую очередь в дозе 10 мг два раза в день) нельзя исключить увеличение риска тромбоза глубоких вен голени и сосудов легких, согласно рекомендациям Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА – European Medicines Agency), препарат следует с особой осторожностью назначать пациентам, имеющим риск нарушения свертывания крови (тромбозы в анамнезе, злокачественные новообразования, пожилой возраст, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение, артериальная гипертония, ожирение). Рекомендации по лабораторному мониторингу пациентов, получающих терапию ТОФА, суммированы в табл. 3.

ТАБЛИЦА 3. Рекомендации по лабораторному мониторингу пациентов с РА, получающих противоревматическую терапию [100]

Препарат Печеночные ферменты (АСТ и АЛТ) Нейтрофилы и тромбоциты Липиды Креатинин
Метотрексат В начале: каждые 2-4 недели Через 1-3 мес: каждые 1-3 мес
Через 6-12 мес: каждые 3 мес или в зависимости от клинических показаний
В начале: каждые 2-4 недели Через 1-3 мес: каждые 1-3 мес
Через 6-12 мес: каждые 3 мес или в зависимости от клинических показаний
НЕ требуется Каждые 2-4 недели в первые 3 мес, каждые 8-12 недель через 6-12 мес, затем каждые 12 недель
Тофацитиниб Если ТОФА применяется в виде монотерапии, мониторинг АСТ и АЛТ не требуется
Если ТОФА применяется в комбинации с МТ, следовать рекомендациям, касающимся применения МТ
Если ТОФА применяется в виде монотерапии, в начале каждые 4-8 недель, через 1-2 мес – каждые 3 мес
Если ТОФА применяется в комбинации с МТ, следовать рекомендациям, касающимся применения МТ
В начале: каждые 4-8 недель, через 1-2 мес – каждые 6 мес Если ТОФА применяется в виде монотерапии, мониторинг не требуется
Если ТОФА применяются в комбинации с МТ, следовать рекомендациям, касающимся применения МТ

Поскольку ТОФА ослабляет эффекты вакцинации (особенно против пневмококковой инфекции) [95], ее предпочтительно проводить до назначения терапии. ТОФА имеет короткий период полувыведения, поэтому отменять препарат можно за 7 дней до планируемого хирургического вмешательства [96], что значительно меньше, чем при лечении ГИБП. В отличие от ингибиторов ФНОα, тяжелая сердечная недостаточность (III/IV функционального класса по NYHA) не является абсолютным противопоказанием для лечения ТОФА.

В рамках международных рекомендаций ТОФА рассматривался как препарат третьей линии, который следует применять при неэффективности ингибиторов ФНОα и ГИБП с другим механизмом действия [18,19].

В настоящее время ТОФА (как и другие ингибиторы JAK) начинает занимать все более прочное место в лечении РА в рамках стратегии «Лечение до достижения цели» и, наряду с ГИБП, рассматривается как препарат второй линии, который целесообразно назначать при недостаточной эффективности БПВП пациентам, имеющим факторы риска неблагоприятного прогноза.

При выборе ТОФА в качестве препарата второго или третьего ряда при РА следует иметь ввиду удобный пероральный прием (в отличие от ГИБП, которые вводят парентерально), быстрое развитие анальгетического эффекта, высокую эффективность монотерапии, что имеет особое значение для пациентов, имеющих противопоказания (или непереносимость) для применения МТ [44]. Следует подчеркнуть, что МТ также обладает способностью ингибировать JAK [97], т.е. проявляет частично перекрещивающийся механизм действия с ингибиторами JAK, что теоретически обосновывает эффективность монотерапии этими препаратами. Следует обратить внимание на низкую частоту инфекционных осложнений (в том числе реактивации туберкулезной инфекции), за исключением герпеса, и особенно на эффективность ТОФА у пациентов с РА, резистентных к ГИБП. Важное значение в отношении выбора ТОФА могут иметь данные об его эффективности у пациентов с широким спектром аутоиммунных и аллергических заболеваний 7, риск развития некоторых из которых существенно выше при РА, чем в общей популяции [98,99]. Не вызывает сомнения, что ТОФА займет достойное место в арсенале фармакотерапии РА, а его применение при этом заболевании будет неуклонно возрастать.

Источник статьи: http://clinpharm-journal.ru/articles/2020-1/tofatsitinib-pri-revmatoidnom-artrite-chto-novogo/

Читайте также:  Артрит коленного сустава в молодом возрасте