Эффективность и безопасность устекинумаба в лечении псориаза и псориатического артрита
Устекинумаб – полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1 k , блокирующие интерлейкины 12 и 23, которые играют важную роль в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний. Эффективность и безопасность устекинумаба установлены в рандомизированных клинических исследованиях у больных псориазом (PHOENIX-1 и PHOENIX-2) и псориатическим артритом (PSUMMIT-1 и PSUMMIT-2). В клинических исследованиях устекинумаб оказывал действие на различные проявления псориатической болезни (поражение кожи, суставов, энтезит, дактилит), давал быстрый эффект, нарастающий при продолжении лечения и обладал хорошей переносимостью и низкой иммуногенностью.
Устекинумаб (Стелара) – это человеческие моноклональные IgG1 антитела, которые взаимодействуют с р40 субъединицей интерлейкина (ИЛ)-12 и ИЛ-23 и блокируют их связывание с рецептором ИЛ12R-β1 на поверхности иммунных клеток [1]. Указанные цитокины секретируются акти вированными антигенпрезентирующими клетками, в частности макрофагами и дендритными клетками, и участвуют в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний. Устекинумаб зарегистрирован для лечения псориаза и псориатического артрита (ПсА) [2], а недавно его эффективность и безо пасность были установлены в рандоми зированных клинических исследованиях у пациентов с болезнью Крона (это показание в Российской Федерации не зарегистрировано). В клинических исследованиях изучается возможность применения устекинумаба и при других заболеваниях. Например, опубликованы результаты многоцентрового, двойного слепого, рандомизированного исследования II фазы, в котором устекинумаб по эффективности превосходил плацебо у пациентов с активной системной красной волчанкой [3]. Полученные данные обосновывают дальнейшее изучение препарата в клинических исследованиях III фазы.
Псориаз
Псориаз – это системное иммуновоспалительное заболевание (псориатическая бо лезнь), которое поражает кожу, суставы, ногти и ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, сахарного диабета и метаболического синдрома 4. Важную роль в патогенезе псориаза играет хроническое системное воспаление, которые опосредуется провоспалительными цитокинами, в том числе ИЛ-12 и ИЛ-23.
Эффективность и безопасность устекинумаба в лечении псориаза были установлены в двух двойных слепых, многоцентровых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (PHOENIX-1 и PHOENIX-2), которые проводились параллельно в целом примерно у 2000 пациентов со средне-тяжелым или тяжелым бляшечным псориазом [7,8]. Оба исследования состояли из трех фаз. Во время первой 12-недельной плацебо-контролируемой фазы пациентов распределяли на 3 группы и назначали устекинумаб в дозах 45 или 90 мг подкожно (0, 4 недели, а затем каждые 12 недель) или плацебо. Через 12 недель паци ентов группы плацебо повторно рандо мизировали и переводили на лечение устекинумабом. Соответственно, во время второй фазы все пациенты получали активный препарат в дозах 45 или 90 мг каждые 12 недель. Во время третьй фазы в исследовании PHOENIX-1 пациенты, достигшие ответа по критериям PASI 75, продолжали лечение устекинумабом или переходили на прием плацебо, в то время как в исследовании PHOENIX-2 изучали возможность повышения эффективности лечения устекинумабом путем сокращения интервала дозирования с 12 до 8 недель у пациентов с частичным ответом на лечение. Первичной конечной точкой была частота ответа по критериям PASI 75 через 12 недель.
В обоих исследованиях устекинумаб по эффективности достоверно превосходил плацебо. В исследовании PHOENIX-1 через 12 недель на лечение ответили 67,1% и 66,4% больных, получавших устекинумаб в дозах 45 и 90 мг, соответственно, и только 3,1% пациентов группы плацебо (p 
Рис. 1. Частота ответа по критериям PASI 75 и PASI 90 у больных псориазом в исследовании PHOENIX-1 Стрелки инъекции устекинума (сплошные — пациенты, рандомизированные в группы устекинумаба, прерывистые — пациенты, перешедшие на устекинумаб с плацебо через 12 недель)
Сходные результаты были получены в исследовании PHOENIX-2: через 12 недель частота ответа по критериям PASI 75 при лечении устекинумабом в дозах 45 и 90 мг составила 66,7% и 75,7%, соответственно, и достоверно превышала таковую в группе плацебо (3,7%; p
Псориатический артрит
ПсА развивается примерно у каждого третьего больного псориазом и характеризуется поражением периферических суставов, энтезисов (энтезит) и сухожилий пальцев кистей и стоп (дактилит, теносиновит), а также тел позвонков (спондилит) и илиосакральных сочленений (сакроилиит) [12]. Поражение кожи обычно предшествует появлению болей в суставах, однако у части пациентов они развиваются одновременно, или кожные бляшки появляются после артрита. Лечение ПсА с поражением периферических суставов начинают с базисных противовоспалительных препаратов, таких как метотрексат, а генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) назначают в случае их неэффективности [13,14]. Более раннее применение ГИБП может обсуждаться при наличии неблагоприятных прогностических факторов, таких как полиартрит, особенно эрозивный, выраженные функциональные нарушения, активный энтезит и/или дактилит, не отвечающие на стандартное лечение, преимущественное поражение позвоночника, которое не удается контролировать нестероидными противовоспалительными препаратами.
Эффективность и безопасность устекинумаба в лечении ПсА были установлены в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях PSUMMIT-1 и PSUMMIT-2 [15,16]. В первое исследование были включены 615 больных активным ПсА, ранее не получавших ингибиторы ФНО-a. Пациенты были рандомизированы на три группы и получали устекинумаб в дозах 45 или 90 мг подкожно (0, 4 недели, а затем каждые 12 недель) или плацебо. Если в течение 16 недель счет болезненных и припухших суставов уменьшался менее чем на 5%, то пациентов группы плацебо переводили на устекинумаб 45 мг, а у больных, получавших препарат в дозе 45 мг, ее увеличивали до 90 мг. Результаты терапии оценивали через 24 недели по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР 20). Частота ответа по критериям АКР 20 при применении устекинумаба в обеих дозах (42,4% и 49,5%, соответственно) достоверно превышала таковую в группе плацебо (22,8%; p 
Рис. 2. Частота ответа по критериям АКР 20 у пациентов с ПсА при лечении устекинумабом *После недели 24 все пациентыполучалиактивныйпрепарат
В рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование PSUMMIT-2, имевшее сходный дизайн, были включены около 300 больных активным ПсА. Более половины из них ранее получали ингибиторы ФНО-a, причем большинство пациентов имели опыт лечения несколькими препаратами этой группы, а 70% из них прекратили терапию из-за недостаточной эффективности. Через 24 недели частота ответа по АКР 20 у больных, получавших устекинумаб в дозах 45 и 90 мг (43,7% и 43,8%, соответственно), была достоверно выше, чем в группе плацебо (20,2%; p 
Рис. 3. Динамикасчетаболезненныхиприпухшихсуставов при длительном лечении устекинумабом у больных ПсА в исследовании SUSTAIN
В целом результаты клинических исследований подтвердили эффективность устекинумаба в лечении ПсА и послужили основанием для включения препарата в современные рекомендации по диагностике и лечению этого заболевания. В рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR) указано, что устекинумаб целесообразно применять при неэффективности ингибиторов ФНО-a, в то время как в рекомендациях Группы по изучению и оценке псориаза и ПсА (GRAPPA) устекинумаб рассматривается как ГИБП первой линии (наряду с ингибиторами ФНО-a и секукинумабом).
Безопасность устекинумаба
K. Papp и соавт. обобщили опыт изучения безопасности длительной терапии устекинумабом в целом у 3117 больных псориазом и ПсА, продолжавших лечение в течение до 5 лет (примерно 9000 пациенто-лет наблюдения) [22]. У 1482 пациентов длительность лечения превышала 4 года, а у 838 из них – 5 лет. Частота серьезных инфекций была низкой и не отличалась между группами пациентов, получавших устекинумаб в дозах 45 и 90 мг (0,98 и 1,19 на 100 пациенто-лет, соответственно). Среди инфекций чаще всего встречались назофарингит и инфекции мочевыводящих путей. Как правило, они не требовали отмены препарата. Общая частота инфекций со временем снижалась, в то время как частота серьезных инфекций варьировалась от года к году, но тенденции к ее увеличению выявлено не было. Какихлибо особых инфекций, которые можно было связать с особенностями действия устекинумаба, зарегистрировано не было. В частности, не было отмечено случаев атипичных микобактериальных инфекций, диссеминированного сальмонеллеза или системных грибковых инфекций. Лечение ингибиторами ФНО-a может осложниться активацией латентного туберкулеза, однако при применении устекинумаба был зарегистрирован всего один такой случай у пациента, не получавшего противотуберкулезные средства с профилактической целью [23]. Частота инфекций при применении устекинумаба была сопоставимой с таковой в общей популяции больных псориазом. По данным регистра PSOLAR, в которое включены более 11000 пациентов с псориазом, частота серьезных инфекций при лечении устекинумабом (0,83 на 100 пациенто-лет) была ниже, чем при применении ингибиторов ФНО-a (от 1,47 до 2,49 на 100 пациенто-лет) (рис. 4) [24]. Увеличения риска развития злокачественных опухолей или сердечно-сосудистых исходов также выявлено не было, а общая смертность больных, получавших устекинумаб, соответствовала таковой в общей популяции.
Кумулятивная частота серьезных инфекций при леченииразличнымиГИБПврегистреPSOLAR
Иммуногенность устекинумаба была низкой. Частота образования антител к этому препарату варьировалась от 3,8% до 5,4%, а их наличие не ассоциировалось с развитием инъекционных реакций. Анафилактических реакций зарегистрировано не было. V. Strand и соавт. провели систематизированный обзор 443 исследований, в которых изучалась иммуногенность различных ГИБП [25]. Хотя результаты различных исследований варьировались в широких пределах, тем не менее, частота формирования антител к препаратам была самой высокой при лечении инфликсимабом, адалимумабом и биоаналогом инфликсимаба и самой низкой при применении секукинумаба, устекинумаба, этанерцепта и голимумаба.
Заключение
Результаты рандомизированных контролируемых клинических исследований, длительных открытых исследований и данные регистров подтверждают высокую эффективность и безопасность устекинумаба (Стелара), блокирующего эффекты ИЛ-12 и ИЛ-23, в лечении псориаза и ПсА. Достоинства данного препарата включают в себя воздействие на различные проявления псориатической болезни (поражение кожи, суставов, энтезит, дактилит), быстрый эффект, нарастающий при продолжении лечения, удобную схему применения (подкожные инъекции каждые 3 мес), хорошую переносимость и низкую иммуногенность.
Источник статьи: http://clinpharm-journal.ru/articles/2018-5/effektivnost-i-bezopasnost-ustekinumaba-v-lechenii-psoriaza-i-psoriaticheskogo-artrita/