Меню

Ювенильный артрит у детей диссертация

Ювенильный артрит у детей диссертация

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Кубанский государственный медицинский университет

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

На правах рукописи

Соболева Наталья Геннадьевна

ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ У ДЕТЕЙ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ

(особенности этиопатогенеза,

оптимизация лечебной тактики)

Диссертация на соискание ученой степени

доктор мед. наук, профессор

доктор мед. наук, профессор

Краснодар 2008 г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования

«Кубанский государственный медицинский университет

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор мед. наук, профессор

доктор мед. наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор Коровина Нина Алексеевна

Доктор медицинских наук, профессор Катлукова Наталья Павловна

Доктор медицинских наук, профессор Финогенова Наталья Анатольевна

НИИ Педиатрии и детской хирургии РФ

Защита состоится « « « в часов

На заседании диссертационного Совета Д-084.64.01 в научно-исследовательском институте детской гематологии МЗ РФ

117513, Ленинский проспект, 117

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор Чернов В.М.

Список использованных сокращений

АГ ьантиген

АТ антитело

ИБН иммунобиологические реакции

ИФН интерферон

ИС- иммунная система

КБ катионные белки

КФ кислая фосфатаза

МП- миелопероксидаза

НПВП нестероидные противовоспалительные средства

РеА реактивный артрит

ТТГ тиреотропный гормон

ТЗ тиреоидный гормон №3

Т4 — тиреоидный гормон №4

IgА иммуноглобулин А

IgМ иммуноглобулин М

IgG иммуноглобулин иммуноглобулин

HLA человеческих лейкоцитарный антиген

ЩФ- щелочная фосфатаза

ЮРА ювенильный ревматоидный артрит

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы:

Хронические воспалительные заболевания суставов развиваются в любом возрасте. Среди них наиболее значимым является ювенильный ревматоидный артрит, приводящий к инвалидизации в детском возрасте [Е.А.Огнева и соавт., 2004].

Медико-социальная значимость этой проблемы возросла в последние годы. С 1992 по 1997 г. число детей с хронической патологией костно-мышечной системы увеличилось на 69%, а число инвалидов детства с 1985 г. по 1990 г. возросло на 20% [Е.И.Алексеева и соавт., 2003; J.Cassidy, R.Petty, 2001].

По результатам различных исследований распространенность ЮРА в разных странах составляет от 0,05% до 0,6%, а заболеваемость от 2 до 19 случаев в год на 100000 детского населения [G.S.Firestein, 2003].

Распространенность ЮРА на территории Российской Федерации составляет– 62,3 на 100000, первичная заболеваемость 16,2 на 100000. У подростков распространенность ЮРА составляет 116,4 на 100000 [О.В.Улыбина, И.Е.Шахбазян, Е.С.Жолобова и соавт.,2000; J.T.Cassidy, R.E.Petty,2001; А.Г.Лыскин, И.Е.Шахбазян,2003].

Частота заболевания варьирует в различных этнических группах, в связи с чем в его этиологии предполагается роль генетической предрасположенности. По материалам ежегодной конференции Американского колледжа ревматологии из 200000 американских детей, болеющих различными формами хронических артритов, 50000 – страдает ювенильным ревматоидным артритом, самым тяжелым и инвалидизирующим заболеванием суставов.

Очевидна актуальность комплексного подхода в определении групп риска при диспансерном наблюдении детей страдающих ревматическими заболеваниями с использованием клинико-инструментальных, лабораторных и иммунологических исследований. Однако механизмы становления аутоиммунного патогенеза ЮРА довольно сложны и до конца не раскрыты.

Большинство авторов признают ведущую роль в патогенезе ЮРА генетически детерминированный дисбаланс клеточного звена иммунной системы, частности, CD4+-, Th1-лимфоцитов, моноцитов (макрофагов) секретируемых ими про- и противовоспалительных цитокинов. Развитие заболевания связывают с аутоантителами к IgG и, возможностью его опосредования иммунными комплексами с привлечением полиморфно-ядерных лейкоцитов. Вопрос о соотношении и роли различных звеньев иммунокомплексного воспаления в патогенезе ЮРА остается дискуссионным.

Следует заметить, что в отличие от количественных и качественных показателей иммунного статуса, в определенной степени изученных при ЮРА, в современной научной литературе недостаточно сведений о функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов крови при данном заболевании. Между тем, целесообразность исследования нейтрофилов при ЮРА обусловлена тем, что показатели функционального состояния этих клеток характеризуют активность патологического процесса и отражают его динамику . Литература последних лет свидетельствует о сложном характере влияния ЮРА на активность и количественный состав активных компонентов цитоплазмы нейтрофилов.

Фармакотерапия ЮРА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины. К основным направлениям лечения ЮРА относятся: стабилизация патологического процесса, предотвращение его обострения, а также реабилитация функциональных нарушений суставов, возникающих у ребенка в результате болезни. Лекарственная терапия больных ЮРА основана на применении трех групп медикаментов – НПВП, глюкортикоидов и базисных препаратов. При этом установлено, что результаты лечения зависят от формы болезни и сроков назначения терапии, а также определена целесообразность сочетания симптом модифицирующих средств (НПВП и внутрисуставные глюкокортикоиды) с метотрексатом, а при наличии инфекции – с внутривенными иммуноглобулинами – при полиартикулярных ЮРА .

Читайте также:  Обострение подагрического артрита чем лечить

Разработка этиотропных иммуномодулирующих препаратов для лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний является достаточно актуальной задачей современной медицины. В последние годы хорошо зарекомендовало себя в терапии ревматоидного артрита использование препаратов системной энзимотерапии. В то же время, в современной литературе встречаются единичные работы по изучению эффективности энзимов в педиатрической ревматологии. Дискуссионными остаются вопросы о возможности применения этих препаратов у детей, целесообразности их использования в различных стадиях и клинических вариантах ювенильного ревматоидного артрита.

Цель исследования: изучить эпидемиологические и этиопатогенетические особенности ЮРА у детей Краснодарского края для оптимизации и разработки алгоритма терапевтической тактики у детей с различными клиническими вариантами заболевания.

Задачи исследования:

  1. Изучить частоту встречаемости ЮРА в различных регионах Краснодарского края.
  2. Определить роль экологических факторов при формировании патологического процесса у детей с различными клиническими вариантами ювенильного ревматоидного артрита
  3. Изучить характер и патогенетическую значимость генетических маркеров по системе HLA и обосновать мультифакториальность ЮРА у детей Краснодарского края
  4. Определить степень влияния вирусно-бактериального инфицирования на механизмы формирования патологического процесса при различных клинических вариантах ювенильного ревматоидного артрита
  5. Описать особенности иммунного ответа и состояние микробицидных систем у детей с ЮРА Краснодарского края.
  6. Выявить этиопатогенетические особенности и разработать алгоритм патогенеза ЮРА у детей Краснодарского края
  7. Обосновать необходимость проведения энзимотераии для коррекции иммунодефицитных состояний у детей с различными клиническими вариантами ювенильного ревматоидного артрита
  8. Провести сравнительную оценку эффективности традиционной базисной терапии и ее сочетания с системной энзимотерапией на примере вобэнзима у детей различными клиническими вариантами ювенильного ревматоидного артрита
  9. Предложить наиболее эффективную схему комплексной терапии детей дошкольного возраста с различными формами ЮРА, на основе включения в нее элементов системной энзимотерапии.

Новизна исследования:

Впервые проведены комплексные эпидемиологические исследования по изучению частоты ЮРА в Краснодарском крае. Представлены особенности этиологии и патогенеза различных клинических вариантов ЮРА у детей Краснодарского края. Показано, что генетическая детерминированность по системе HLA является наиболее значимой, но не необходимой причиной формирования аутоиммунного воспаления при ЮРА у детей. Доказано и статистически обоснована роль оппортунистических инфекций в патогенезе ЮРА у детей Краснодарского края. Изучено состояние микробицидных систем сыворотки крови и предложен алгоритм дифференциальной диагностики ЮРА и реактивных артритов. Выявлено, что оценивать степень тяжести и дифференцировать клинические формы ЮРА у детей дошкольного возраста можно по степени активности кислородзависимых (МП, NBT-тест) и кислороднезависимых (КФ, ЩФ, КБ) ферментных систем нейтрофилов. На основании выявленных изменений при изучении всех звеньев иммунитета предложена наиболее эффективная схема терапии ЮРА, включающая в себя системную энзимотерапию.

Научно-практическая значимость работы:

  1. Показатели активности кислородзависимых (МП, NBT-тест) и кислороднезависимых (КФ, ЩФ, КБ) ферментных систем нейтрофилов можно использовать для диагностики степени тяжести и клинической формы ЮРА у детей дошкольного возраста.
  2. Дефекты функциональной активности нейтрофилов при различных вариантах ЮРА с провоцирующими факторами вирусной природы в сочетании с клиническими данными являются основанием для включения в комплексную традиционную терапию заболевания элементов системной энзимотерапии.

Включение в комплексную терапию детей с ЮРА системной энзимотерапии оказывает выраженное иммуномодулирующее действие в виде нормализации показателей функциональной активности нейтрофилов, параметров клеточного иммунитета, содержания сывороточного интерферона- .

Внедрение результатов исследования:

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы кардиоревматологического, консультативно-поликлинического отделений, дневного стационара детской краевой клинической больницы, детского отделения городской клинической больницы № 3 г. Краснодара, городских детских поликлиник №1, 6 города Краснодара, поликлинических отделениях ЦРБ Адлеровского, Анапского районов, города Новороссийска.

Основные положения диссертации включены в программы профессиональной подготовки студентов и ординаторов на кафедре детских болезней Кубанского государственного медицинского университета. Материалы диссертации включены в учебно-методическое пособие по ювенильному ревматоидному артриту для студентов старших курсов медицинских вузов России, врачей-педиатров, иммунологов, ревматологов, физиотерапевтов и психологов, разрешенного УМО МЗ и соц.развития РФ.

Апробация материалов работы:

Основные положения диссертации были представлены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005, 2007гг), Х конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых (г.Екатеринбург, 2006), на заседании кафедры детских болезней Кубанского государственного медицинского университета (Краснодар, 2008).

Основные положения, выносимые на защиту:

    1. Для развития аутоагрессии при ЮРА у детей генетическая детерминированность является наиболее значимым, однако не обязательным этиологическим фактором.
    2. Герпес вирусные инфекции у детей с ЮРА не только утяжеляют его течение, но и могут участвовать в реализации патогенетических иммунокомплексных процессов.
    1. При ЮРА у детей патологический процесс сопровождается как ИБН- зависимыми, так и ИБН- независимыми реакциями, закономерным исходом которых является специфическая и неспецифическая аутоагрессия.
    2. Иммунодефицитное состояние при ЮРА носит вторичный характер и не зависит от генетической детерминированности, инфицирования и влияния др. этиопатогенетических факторов.
    3. ЮРА у детей – мультифакториальное заболевание, сопровождающееся эндогенным (генетически детерминированным) или экзогенным (вирусно-бактериальное инфицирование и др.) дефектом иммунорегуляторных систем, закономерным исходом которых является хроническое прогредиентное течение воспалительного процесса
Читайте также:  Повышенный гемоглобин при ревматоидном артрите

Практическая значимость

Разработаны диагностические и прогностические критерии, обуславливающие выбор комбинированной схемы базисной терапии, включающей сочетание метотрексата с препаратами системной энзимотерапии, оценена их эффективность и показания к назначению.

По теме диссертации опубликовано печатных работ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована рисунками, таблицами. Библиографический указатель включает источников, в том числе работ отечественных и работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В течение 1999 — 2008 г.г. под нашим наблюдением на кафедре детских болезней КГМУ и на базе Краевой клинической больницы г. Краснодара (гл. врач — кандидат медицинских наук,) находились 324 ребенка с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), мальчиков было — 106 ; девочек – 218; и 214 детей с реактивными артритами в возрасте от 1 мес до 15 лет.

Кроме этого, проанализировано 218 историй болезни, 633 амбулаторные карты. Изучалась структура детей по возрасту, полу, месту жительства до поступления в ККДБ и ОКДЦ. Оценены изменения общеклинических, биохимических, иммунологических анализов, заболеваемость инфекционными и соматическими болезнями.

Диагноз ЮРА ставили на основании классификации ЮРА (Долгополова А.А. и соавт., 1981г).

Данные клинико — инструментального, лабораторного, иммунологического динамического наблюдения включали результаты полного комплексного обследования больных детей. При клиническом обследовании детей с ЮРА учитывали особенности растущего организма. Учитывали медицинский и семейный анамнез, преморбидный фон, оценку варианта дебюта ЮРА, который может носить системный, полиартикулярный и олигоартикулярный характер, результаты инструментальных (стадии изменений суставов), лабораторных и иммуноцитохимических методов исследования, а так же функциональную недостаточность суставов (табл.).

Проводили осмотр, пальпацию всех групп суставов. При этом оценивали цвет кожи над суставом, местную температуру, функцию, наличие отёка и боли. Проверяли объём пассивных и активных движений в суставах. При этом учитывали суставные изменения в начале заболевания, затем через каждые 6 месяцев на протяжении от трех до 5 лет в катамнезе. Использовали следующие качественные и количественные показатели суставного синдрома:

  1. Болезненность при пальпации, возникшая в ответ на стандартное по силе (побеление фаланги 1 пальца руки исследователя) надавливания на каждый из 26 суставов в области его суставной щели. Оценку боли проводили по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). В труднодоступных для пальпации суставах (тазобедренных, шейного отдела позвоночника, таранно-пяточных и предплюсневых) болезненность оценивали посредством активных и пассивных движений (Мазуров В.И. и др. 1999; Кац Я.А. и др. 2000). Количественная оценка боли определялась числом суставов, в которых выявлялось болезненность при пальпации (суставной счёт). Каждая из трёх множественных групп суставов (пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые и плюсневые) рассматривались для данной конечности как единый сустав.
  2. Оценку припухлости проводили визуально и измерением окружности в 28 суставах (локтевых, коленных, голеностопных, лучезапястных, пястно-фаланговых, межфаланговых суставов кистей), а так же анализом причин дефигурации суставов (Е.Ю.Просвиров,2003). Количественную оценку выражали чаще числом припухших суставов. При необходимости определяли индекс припухлости (ИП) – суммарное числовое выражение припухлости, которое оценивалось визуально в 28 суставах по следующей градации: 0 – отсутствие припухлости, 1 – сомнительная или слабо выраженная припухлость, 2- явная припухлость, 3 – сильная припухлость.
  3. Местную температуру оценивали над всеми поражёнными суставами и принимали за положительную оценку повышение местной температуры хотя бы над одним суставом.
  4. Ограничение функции (подвижности) суставов оценивали по амплитуде движений в градусах, характеризующей объем движений.
  5. Продолжение утренней скованности выражали в часах или минутах.
  6. Вышеперечисленные показатели использовали как для дифференциальной диагностики ЮРА, так и для определения степени активности процесса. Последнюю расценивали как О, I, II, III (Майданник В.Г., 1999).

Функциональную недостаточность суставов (ФНС) оценивали в виде 3-х степеней: I, II и III.

I — способность к самообслуживанию сохранена.

II — способность к самообслуживанию частично утрачена.

III — способность к самообслуживанию утрачена полностью.

В качестве критерия определения функциональной способности больного использовали функциональный тест (индекс) Ли, представляющего из себя опросник, содержащий 17 вопросов, связанных с повседневной функциональной активностью больного и тремя вариантами ответов на каждый из них: отсутствие затруднения – 0 баллов, наличие затруднения – 1 балл, невозможность выполнения – 2 балла. Максимальное количество баллов составляет 34.

Читайте также:  Где полечится с артритом

Оценка эффективности применяемой терапии включала: динамику клинических и лабораторных показателей, характер течения, возможность достижения ремиссии. Для оценки ремиссии использовались модифицирванные критерии для клинической ремиссии ревматоидного артрита Американской ассоциации ревматологов [].

Лабораторные методы

Всем детям кроме общеклинических исследований определяли показатели эндокринных нарушений (ТТГ, ТЗ, Т4, Ат к ТПО, кортизол, гормон роста); клеточного и гуморального звена иммунной системы: иммунофенотипирование CD3-, CD4-, CD8-, CD16-, CD25- и CD95-позитивных лимфоцитов проводили методом проточной цитофлюорометрии (цитофлюориметр FACScan производства фирмы Becton Dickinson с программой Ceel Qvest). С помощью моноклональных антител и проточной лазерной цитометрии определяли внутриклеточные цитокины в цитоплазме лимфоцитов и субпопуляции Т-хелперов (Th1, Th2). Содержание иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови определяли по методу Manchini G., Carborana A., Heremans S. (1965). Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводилось по методу Haskova V. et al. (1977) преципитацией раствором полиэтиленгликоля 6000 М в боратном буфере рН=8,4 с последующей спектрометрией. Определение комплемента сыворотки крови проводилось гемолитическим способом. С3 компонент комплемент определяли по реакции 50% гемолиза. РФ — с помощью реакции латекс-агглютинации (частицы латекса нагруженные IgG человека). Сывороточный -интерферон определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием полуавтоматического иммуноферментного анализатора ES-33 (Boehringer Mannheim, Германия) с набором стандартных 96-луночных планшетов с адсорбированными моноклональными антителами против -ИФН (ООО «Цитокин», г.Санкт-Петербург).

Диагностика хламидиоза, гарденелеза, цитомегаловируса, и др. герпес вирусных инфекций выполнялась с помощью иммуноферментных исследований. Использовались диагностические препараты отечественного и зарубежного производства. Определялись IgM, IgG антитела. Кроме этого, использовался метод ПЦР для определения ДНК и ранних белков цитомегаловируса.

Бактериологическое исследование: посев на среду материала, взятого из зева и носа, на дифтерийную палочку; посев на среду материала, взятого из прямой кишки, на кишечную группу.

Оценка кислород-зависимых микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов в NBT-тесте — с помощью световой микроскопии по Нестеровай И.В. и соавт, 1996. Визуальная оценка цитохимических реакций выполнялась использованием принципа Kaplow (1955): 0 степень — окрашено только ядро, цитоплазма не окрашена, не видно контуров гранул; 1-я степень — вся цитоплазма диффузно окрашена или окрашено не более 1/4 цитоплазмы; 2-я степень — в цитоплазме хорошо видны окрашенные гранулы, окрашено более 1/4 цитоплазмы; 3-я степень — всю цитоплазму занимают гранулы, но ядро свободно, окрашено 3/4 и более цитоплазмы; 4-я степень — гранулы занимают всю цитоплазму и наслаиваются на ядро. Cредний цитохимический индекс (СЦИ рассчитывали по формуле:

После подсчитывания 100 нейтрофилов выводился средний цитохимический индекс (СЦИ):

(где a, b, с, d, e — количество клеток соответственно 0, 1, 2, 3, 4-й степеней).

Спонтанный NBT- тест выполняли с подсчетом процента формазан позитивных клеток (ФПК) и среднего цитохимического индекса (СЦИ) с использованием принципа Kaplow (1955).

При постановке NBT-теста in vitro со стимуляцией лабораторным штаммом Staph. аureus (штамм № 209) определяли резервный функциональный потенциал нейтрофильных гранулоцитов (НГ). Кроме того, выводился коэффицент мобилизации (КМ) по отношению

% формазан-позитивных НГ в стимулированном NBT-тесте

% формазан-позитивных НГ в спонтанном NBT-тесте

Определение активности миелопероксидазы нейтрофильных гранулоцитов проводили по методу Sato (1928). Определение уровня неферментных катионных белков методом В. М. Пигаревского, 1979. Определение активности кислой фосфатазы методом азосочетания по Goldberg и Barka в модификации В.И.Дудецкого (1970).Определение активности щелочной фосфатазы по М.Г.Шубичу (1965)

Инструментальные методы исследования

Деструктивные изменения в суставах больных ЮРА определяли по рентгенологическому исследованию суставов в 2-х проекциях. Учитывали такие типы рентгенологических изменений суставов как остеопороз, мелкокистозную перестройку костной структуры эпифизов, сужение суставных щелей, краевые кисты и эрозии, нарушение роста костей. Рентгенологические данные оценивали на основании рекомендаций разработанных О. Steinbrocer в модификации А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. При этом выделяли 4 рентгенологические стадии: I стадия — остеопороз, преимущественно эпифизарный; стадия — остеопороз и начальная хрящевая деструкция, сужение сус­тавной щели; стадия — выраженная деструкция хряща и кости, костные эрозии; стадия — симптомы III стадии и анкилозы.

При оценке тяжести принимали во внимание максимальные изменения любого пораженного сустава. Всем детям с ЮРА проводилось УЗИ суставов с использованием ультразвукового аппарата Acuson «Acpen» с помощью высокочастотного линейного датчика, работающего в диапазоне 7-10 Мгц.

Для выявления внесуставных проявлений ревматоидного процесса использовали следующие методы: электрокардиографию, эхокардиографию, ультразвуковое исследование внутренних органов, фиброгастродуоденоскопию, реовазографию, энцефалографию, реносцинтиграфию (табл.).

Методы исследования, используемые в работе

Источник статьи: http://dissers.ru/2meditsina/yuvenilniy-revmatoidniy-artrit-detey-krasnodarskogo-kraya-osobennosti-etiopatogeneza-optimizaciya-lechebnoy-taktiki-14-00-09-pediatriya.php